DeadShoot
2020-04-03T00:09:53+00:00
首先我要声明一点：写这么个东西单纯是因为我看了关于重新修订R0的新闻之后有感而发，并没有查太多的资料(同时也为了易读性牺牲了严谨性)，所以可能会有不够严谨的地方——但我保证大体上是正确的。虽然本文并不能提高任何业内人士的水平，但是可以有效地反驳那些对此一无所知的人23333总而言之，我力争在高中知识的框架内讲一讲这三个概念，以及说一说为啥我不看好群体免疫的策略(标题我随便写的)。
自从英国政府宣称要搞“群体免疫”来应对COVID-19大流行之后，这个冷门的行业术语就突然走进了大众的讨论之中，但很可惜的是，很多人对此的理解稍微有一点偏差：单纯地把群体免疫理解成“自然选择”、“死生有命富贵在天”，让弱者死去而活下来的人就带有抗体。相反，严谨的说，群体免疫(Herd immunity)指的是在人群当中对于某一传染病的免疫力的人达到一定比例后，因为疾病无法有效地发生人际传染，因此即使易感者也受到了保护。显然，从这个定义上看，“群体免疫”本身并不带有任何达尔文主义的色彩；另外，群体免疫也自然而然地存在于现实之中：倘若你的同事家人朋友等等都打了流感疫苗，那么你相对而言也安全了不少——但这是疫苗产生的群体免疫保护，而非让人自然生病获得。放到这次大流行这里，英国政府的意思就是：让足够多的人感染且康复(但不能超过医疗系统负荷)并获得抵抗力，这样易感者和弱势群体就能获得保护。且不提这种有点“躺平”味道的做法到底在道德与政治哲学上该如何评价，单纯从科学的角度上可行吗？我对此的看法是悲观的，理由有二：
首先就是在泥潭见过很多次的ADE效应(抗体依赖的增强效应，大概是这么翻译的)。简单来说，就是无效的抗体反而会增强病毒的感染并导致更严重的疾病。上了高中生物“稳态与调节”这一本的，大概都能脱口而出“免疫系统产生抗体消灭病毒”。但实际情况是更加复杂的——抗体的产生是一个随机的过程(贼复杂，请自行搜索“VDJ重排”和“克隆选择”)，因此，并不是能与病毒结合的抗体都能够有效地抑制其活性，这些抗体被称为“非中和性抗体”。另一方面，抗体并不仅仅负责中和抗原(比如病毒)，它还有一个作用被称为“调理”——结合病毒后促进吞噬细胞的功能。这些非中和抗体结合上去之后同样能够起到“调xia理fan”的功能——结果是依然有活性的病毒被吞噬细胞摄入后随着细胞继续扩散，最后导致更大的病毒载量和更严重的疾病。最著名的ADE的例子就是登革热病毒DENV：登革热病毒具有4个亚型，产生的抗体不能彼此中和，因此会产生强烈的ADE效应。对于COVID-19和“群体免疫”来说，我们需要得知康复的病人是否能建立鲁棒(稳健)的免疫力，以及是否会出现强烈的ADE效应，否则群体免疫的基础都不存在。坏的消息是，在SARS和MERS的冠状病毒上都观察到了ADE；好的消息是，目前似乎没有康复病人再次感染的例子。但不管怎么说，目前都还是未知数。
为了讲第二个重要的理由(这也是为啥我想写这么长的文章)，我需要再引入一个术语R0，即人群普遍没有免疫力的前提下，一个病人平均能传播给多少人。从最新的消息来看，COVID-19的R0被修订为5.7左右，即一个病人平均传染5.7人，这是一个相当高的值。依靠高中数学就能看出，当实际的R大于1的时候，人群中病人的数量会一直增加，反之小于1就会慢慢减少最终被消除。具体来说，假如某疾病的R0是3，那么“第二代病人”数是3，第三代是9……显然，这是一个指数爆炸的过程。
但是，假如人群当中有三分之一的人注射了疫苗获得了免疫力(绿色部分)呢？此时，第二代病人数变成了2，第三代变成了4(两个二代各自传染两个三代)，显然，这里实际的R值不再是3，而是2，即实际R=R0*(易感者/总人数)。同时，有些人虽然本身不具有免疫力，但是本来会传染他们的人获得免疫力，因此他们也得到了保护(蓝色部分。到这里，如果回顾最开始定义的“群体免疫”，里面有个模糊的说法很让人注意，即”一定比例”——显然，不同疾病下这个比例是不同的，传染力强的病毒相对就需要更高的免疫比例才能抑制其流行。[img]https://img.nga.178.com/attachments/mon_202004/11/-7Q5-59mhZ1mT3cS1kr-15p.jpg[/img]
由于我们追求的目标是R小于等于1，带入上一段的公式里，易感者在总人口中的比例就是R0分之一。因此，为了达到根除传染病建立保护，人群中免疫的人的比例需要达到1-1/R0才行，这个时候，还记得COVID-19的R0吗？5.7，代入计算后可知需要“建gan立ran免xin疫guan”的人口比例是1-1/5.7=82.4%。换言之，即使是患病后百分百建立免疫(也不考虑突变啊ADE啊)，也需要五分之四的人患上新冠。尽管新冠致死率并不算太高，但是一个国家五分之四的人患病也是很难想象的，更何况，即便是意大利这样的国家，目前的患病率也就不到30%。
最后，我需要说明一点：COVID19是一种全新的疾病，我们对其的认识还非常少，因此也不是说因为我说的这两点群体免疫就一定没希望，我只是单纯从学术角度说一下为什么我不太看好这个策略。另外，之前有些讨论里有人说新冠是RNA病毒/有ADE效应所以一定没有疫苗，这个说法是不对的。RNA不稳定也好，糖基化也好，潜在的ADE也好，这些都是开发疫苗的不利因素，但不能说就毫无希望。我之前听过美国这边的疫苗专家(包括NIAID这样的顶级机构的专家)介绍了各种疫苗的开发情况(既包括传统的蛋白+佐剂，也包括一些全新的RNA疫苗之类的)，国内的实验也在推进，哪怕最后一无所获，也务必保持希望乐观地等待下去。
自从英国政府宣称要搞“群体免疫”来应对COVID-19大流行之后，这个冷门的行业术语就突然走进了大众的讨论之中，但很可惜的是，很多人对此的理解稍微有一点偏差：单纯地把群体免疫理解成“自然选择”、“死生有命富贵在天”，让弱者死去而活下来的人就带有抗体。相反，严谨的说，群体免疫(Herd immunity)指的是在人群当中对于某一传染病的免疫力的人达到一定比例后，因为疾病无法有效地发生人际传染，因此即使易感者也受到了保护。显然，从这个定义上看，“群体免疫”本身并不带有任何达尔文主义的色彩；另外，群体免疫也自然而然地存在于现实之中：倘若你的同事家人朋友等等都打了流感疫苗，那么你相对而言也安全了不少——但这是疫苗产生的群体免疫保护，而非让人自然生病获得。放到这次大流行这里，英国政府的意思就是：让足够多的人感染且康复(但不能超过医疗系统负荷)并获得抵抗力，这样易感者和弱势群体就能获得保护。且不提这种有点“躺平”味道的做法到底在道德与政治哲学上该如何评价，单纯从科学的角度上可行吗？我对此的看法是悲观的，理由有二：
首先就是在泥潭见过很多次的ADE效应(抗体依赖的增强效应，大概是这么翻译的)。简单来说，就是无效的抗体反而会增强病毒的感染并导致更严重的疾病。上了高中生物“稳态与调节”这一本的，大概都能脱口而出“免疫系统产生抗体消灭病毒”。但实际情况是更加复杂的——抗体的产生是一个随机的过程(贼复杂，请自行搜索“VDJ重排”和“克隆选择”)，因此，并不是能与病毒结合的抗体都能够有效地抑制其活性，这些抗体被称为“非中和性抗体”。另一方面，抗体并不仅仅负责中和抗原(比如病毒)，它还有一个作用被称为“调理”——结合病毒后促进吞噬细胞的功能。这些非中和抗体结合上去之后同样能够起到“调xia理fan”的功能——结果是依然有活性的病毒被吞噬细胞摄入后随着细胞继续扩散，最后导致更大的病毒载量和更严重的疾病。最著名的ADE的例子就是登革热病毒DENV：登革热病毒具有4个亚型，产生的抗体不能彼此中和，因此会产生强烈的ADE效应。对于COVID-19和“群体免疫”来说，我们需要得知康复的病人是否能建立鲁棒(稳健)的免疫力，以及是否会出现强烈的ADE效应，否则群体免疫的基础都不存在。坏的消息是，在SARS和MERS的冠状病毒上都观察到了ADE；好的消息是，目前似乎没有康复病人再次感染的例子。但不管怎么说，目前都还是未知数。
为了讲第二个重要的理由(这也是为啥我想写这么长的文章)，我需要再引入一个术语R0，即人群普遍没有免疫力的前提下，一个病人平均能传播给多少人。从最新的消息来看，COVID-19的R0被修订为5.7左右，即一个病人平均传染5.7人，这是一个相当高的值。依靠高中数学就能看出，当实际的R大于1的时候，人群中病人的数量会一直增加，反之小于1就会慢慢减少最终被消除。具体来说，假如某疾病的R0是3，那么“第二代病人”数是3，第三代是9……显然，这是一个指数爆炸的过程。
但是，假如人群当中有三分之一的人注射了疫苗获得了免疫力(绿色部分)呢？此时，第二代病人数变成了2，第三代变成了4(两个二代各自传染两个三代)，显然，这里实际的R值不再是3，而是2，即实际R=R0*(易感者/总人数)。同时，有些人虽然本身不具有免疫力，但是本来会传染他们的人获得免疫力，因此他们也得到了保护(蓝色部分。到这里，如果回顾最开始定义的“群体免疫”，里面有个模糊的说法很让人注意，即”一定比例”——显然，不同疾病下这个比例是不同的，传染力强的病毒相对就需要更高的免疫比例才能抑制其流行。[img]https://img.nga.178.com/attachments/mon_202004/11/-7Q5-59mhZ1mT3cS1kr-15p.jpg[/img]
由于我们追求的目标是R小于等于1，带入上一段的公式里，易感者在总人口中的比例就是R0分之一。因此，为了达到根除传染病建立保护，人群中免疫的人的比例需要达到1-1/R0才行，这个时候，还记得COVID-19的R0吗？5.7，代入计算后可知需要“建gan立ran免xin疫guan”的人口比例是1-1/5.7=82.4%。换言之，即使是患病后百分百建立免疫(也不考虑突变啊ADE啊)，也需要五分之四的人患上新冠。尽管新冠致死率并不算太高，但是一个国家五分之四的人患病也是很难想象的，更何况，即便是意大利这样的国家，目前的患病率也就不到30%。
最后，我需要说明一点：COVID19是一种全新的疾病，我们对其的认识还非常少，因此也不是说因为我说的这两点群体免疫就一定没希望，我只是单纯从学术角度说一下为什么我不太看好这个策略。另外，之前有些讨论里有人说新冠是RNA病毒/有ADE效应所以一定没有疫苗，这个说法是不对的。RNA不稳定也好，糖基化也好，潜在的ADE也好，这些都是开发疫苗的不利因素，但不能说就毫无希望。我之前听过美国这边的疫苗专家(包括NIAID这样的顶级机构的专家)介绍了各种疫苗的开发情况(既包括传统的蛋白+佐剂，也包括一些全新的RNA疫苗之类的)，国内的实验也在推进，哪怕最后一无所获，也务必保持希望乐观地等待下去。