joshxcii
2020-08-24T10:31:53+00:00
8月13日，中生集团武汉生物的灭活COVID-19疫苗/期人体临床试验结果在国际医学期刊《美国医学会杂志》发布，成为全球首个正式发表的灭活疫苗临床试验数据，其中关于免疫原性的数据引起了业界关注。
微博网友@子陵在听歌 是一位在美国从事生物医学研究的网友，他把目前发布过免疫原性数据的7款疫苗整理成一张表格，供参考比较。
表格中，代表免疫原性数据的中和抗体滴度部分采用了红色字体。不过，抗体滴度右边的细胞免疫也是免疫原性的重要组成部分，但因为只有[有或无]的定性数据，不如精确定量的抗体滴度来的显眼。
[img]https://img.nga.178.com/attachments/mon_202008/27/-7Q5-awoiZ1sT3cS1sl-u0.jpg[/img]
备注1：中国腺病毒疫苗不良反应中，9%是三级不良反应，并非严重不良反应
备注2：英国的腺病毒疫苗是接种2剂，不是1剂
有两个抗体滴度数字明显偏低，特别显眼。最低的是陈薇院士与康希诺合作的腺病毒载体疫苗(不超过20)、次低的是科兴中维的灭活疫苗(不超过70)、武汉生物的灭活疫苗最高达到了316，后面几款国外疫苗的滴度则达到了数百，最高的是Novavax的三聚体重组蛋白疫苗，最高达到了3906。
光看抗体滴度，中国疫苗似乎处于劣势，然而由于检测方法和试剂等不统一，不同疫苗的抗体滴度之间其实很难直接横向比较。
但是，用同样的检测方法和试剂，去同时检测当地的疫苗接种者和感染康复者的血液，则可以基于抗体倍数的相对值来评价不同疫苗的免疫原性。
假定A国和B国的疫苗要进行比较，A国疫苗接种者的抗体水平是当地康复者抗体水平的10倍，B国疫苗这个抗体倍数为3倍，那么有理由认为A国疫苗的免疫原性优于B国。
表格中后四款外国疫苗里的三款提供了康复者抗体水平，疫苗接种者的抗体大多高于康复者抗体1倍至数倍。陶医生希望，我国的疫苗也提供抗体倍数，以便国际间比较。
我们用免疫原性来推测真实保护效果，但免疫原性不能和真实保护效果划等号，两者不是一回事。如果真实保护效果需要的抗体倍数只是2倍，那么两国的疫苗都可以胜出。如果两款疫苗的价格相同，可以认为B国疫苗的性价比更高些；如果B国疫苗价格贵很多，那很可能还是A国疫苗更有优势。
以上关于抗体比较、免疫原性、保护效果的讨论，逻辑上没问题，但都必须经过实践检验才行，这就是疫苗第期人体临床试验的关键意义所在。我们目前仍然不知道预防COVID-19感染怎样的抗体水平并持续多久，细胞免疫在保护效果中占多大比例，如何统一细胞免疫的评价。
抛开这张表里的吸引注意力的数值部分，真正重要的是：疫苗抗原的选择。这一点上，中国疫苗存在一个隐忧，值得详细分析和指出。
所谓抗原，就是疫苗的有效成分，应该选择最能代表病原体致病力的那个成分。
选对疫苗成分，人体就可以产生让病原体失去致病力的抗体或/和细胞免疫，那就是成功的疫苗。如果选错，大概率也会产生的抗体或/和细胞免疫，但这种免疫力很可能无法让病原体失去致病力，那就是失败的疫苗。
[img]https://img.nga.178.com/attachments/mon_202008/27/-7Q5-hal6ZmT1kSgo-lj.jpg[/img]
这28款疫苗大多标识出了疫苗抗原类型，比@子陵在听歌 的7款疫苗更能全面了解全球疫苗的技术趋势，从中我更加确认了中国COVID-19疫苗的隐忧。可以看到，除了灭活疫苗，其他三种技术路线的疫苗，都有使用稳定化的S蛋白、S-2p蛋白，后者在表格中出现的次数不少。另外，我国的灭活疫苗使用传统氢氧化铝佐剂，但国际上正在尝试各种新型佐剂技术，包括：佐剂AS/CpG1018、佐剂Advax、佐剂CpG1018、佐剂Matrix-M。体外生产的灭活疫苗和重组蛋白疫苗需要佐剂，体内生产的病毒载体疫苗和核酸疫苗似乎不需要佐剂。Novavax公司的疫苗(代号NVX-CoV2373)是目前中和抗体最高值唯一超过1000(达到3906)的疫苗，很可能与该疫苗采用的两项先进技术有关：首先是纳米颗粒抗原技术。利用基因工程，高效生产针对各种病毒的高免疫原性抗原，并通过纳米技术将其组成多聚体微粒，有可能比自然感染获得的免疫力或传统疫苗更有效。
6款病毒载体疫苗中的2款，10款核酸疫苗中的4款使用了S-2p蛋白。这两种体内生产技术的疫苗，直接用S蛋白作为抗原也问题不大，但仍然有多款采用了稳定的S-2p蛋白，这是在追求精益求精。从强生公司发布的几种抗原对比的动物试验数据来看，S-2p蛋白产生的中和抗体水平显著优于自然S蛋白，而明显高于康复患者。中国的3款全病毒灭活疫苗，全部采用天然病毒株作为疫苗株，都存在疫苗生产出来后S蛋白退变问题。有没有可能先对疫苗病毒的S蛋白进行改造，再生产出稳定的S-2p蛋白灭活疫苗呢？很遗憾，行不通。因为改造后的病毒，会失去感染细胞的能力，也就无法在细胞中大量培养实现量产。中国的2款重组蛋白疫苗，一款直接用两个RBD蛋白的二聚体做疫苗，这就避开了S蛋白构象问题；另一款用了稳定化的S蛋白(仅仅是三聚体技术，距离S-2p蛋白的稳定性应该有不小差距)，同时使用了先进的佐剂，其免疫原性很可能优于前者。中国参与的核酸疫苗有3款，分别用了S蛋白、RBD蛋白和S-2p蛋白。结论：在选择COVID-19疫苗的抗原成分时，需要考虑S蛋白构象稳定性。
在疫苗领域，我国早已是疫苗大国，也正在成为疫苗强国。我毫不怀疑我国的COVID-19疫苗可以成功，但全球研发进展显示：细节决定成败，在疫苗抗原设计与改造和新型佐剂等原创性创新方面仍然需要加强，我国疫苗行业与国际先进水平的差距可能在10年左右。
一句话总结：选择传统路线，能用，具体参数可能没有别的好
微博网友@子陵在听歌 是一位在美国从事生物医学研究的网友，他把目前发布过免疫原性数据的7款疫苗整理成一张表格，供参考比较。
表格中，代表免疫原性数据的中和抗体滴度部分采用了红色字体。不过，抗体滴度右边的细胞免疫也是免疫原性的重要组成部分，但因为只有[有或无]的定性数据，不如精确定量的抗体滴度来的显眼。
[img]https://img.nga.178.com/attachments/mon_202008/27/-7Q5-awoiZ1sT3cS1sl-u0.jpg[/img]
备注1：中国腺病毒疫苗不良反应中，9%是三级不良反应，并非严重不良反应
备注2：英国的腺病毒疫苗是接种2剂，不是1剂
有两个抗体滴度数字明显偏低，特别显眼。最低的是陈薇院士与康希诺合作的腺病毒载体疫苗(不超过20)、次低的是科兴中维的灭活疫苗(不超过70)、武汉生物的灭活疫苗最高达到了316，后面几款国外疫苗的滴度则达到了数百，最高的是Novavax的三聚体重组蛋白疫苗，最高达到了3906。
光看抗体滴度，中国疫苗似乎处于劣势，然而由于检测方法和试剂等不统一，不同疫苗的抗体滴度之间其实很难直接横向比较。
但是，用同样的检测方法和试剂，去同时检测当地的疫苗接种者和感染康复者的血液，则可以基于抗体倍数的相对值来评价不同疫苗的免疫原性。
假定A国和B国的疫苗要进行比较，A国疫苗接种者的抗体水平是当地康复者抗体水平的10倍，B国疫苗这个抗体倍数为3倍，那么有理由认为A国疫苗的免疫原性优于B国。
表格中后四款外国疫苗里的三款提供了康复者抗体水平，疫苗接种者的抗体大多高于康复者抗体1倍至数倍。陶医生希望，我国的疫苗也提供抗体倍数，以便国际间比较。
我们用免疫原性来推测真实保护效果，但免疫原性不能和真实保护效果划等号，两者不是一回事。如果真实保护效果需要的抗体倍数只是2倍，那么两国的疫苗都可以胜出。如果两款疫苗的价格相同，可以认为B国疫苗的性价比更高些；如果B国疫苗价格贵很多，那很可能还是A国疫苗更有优势。
以上关于抗体比较、免疫原性、保护效果的讨论，逻辑上没问题，但都必须经过实践检验才行，这就是疫苗第期人体临床试验的关键意义所在。我们目前仍然不知道预防COVID-19感染怎样的抗体水平并持续多久，细胞免疫在保护效果中占多大比例，如何统一细胞免疫的评价。
抛开这张表里的吸引注意力的数值部分，真正重要的是：疫苗抗原的选择。这一点上，中国疫苗存在一个隐忧，值得详细分析和指出。
所谓抗原，就是疫苗的有效成分，应该选择最能代表病原体致病力的那个成分。
选对疫苗成分，人体就可以产生让病原体失去致病力的抗体或/和细胞免疫，那就是成功的疫苗。如果选错，大概率也会产生的抗体或/和细胞免疫，但这种免疫力很可能无法让病原体失去致病力，那就是失败的疫苗。
[img]https://img.nga.178.com/attachments/mon_202008/27/-7Q5-hal6ZmT1kSgo-lj.jpg[/img]
这28款疫苗大多标识出了疫苗抗原类型，比@子陵在听歌 的7款疫苗更能全面了解全球疫苗的技术趋势，从中我更加确认了中国COVID-19疫苗的隐忧。可以看到，除了灭活疫苗，其他三种技术路线的疫苗，都有使用稳定化的S蛋白、S-2p蛋白，后者在表格中出现的次数不少。另外，我国的灭活疫苗使用传统氢氧化铝佐剂，但国际上正在尝试各种新型佐剂技术，包括：佐剂AS/CpG1018、佐剂Advax、佐剂CpG1018、佐剂Matrix-M。体外生产的灭活疫苗和重组蛋白疫苗需要佐剂，体内生产的病毒载体疫苗和核酸疫苗似乎不需要佐剂。Novavax公司的疫苗(代号NVX-CoV2373)是目前中和抗体最高值唯一超过1000(达到3906)的疫苗，很可能与该疫苗采用的两项先进技术有关：首先是纳米颗粒抗原技术。利用基因工程，高效生产针对各种病毒的高免疫原性抗原，并通过纳米技术将其组成多聚体微粒，有可能比自然感染获得的免疫力或传统疫苗更有效。
6款病毒载体疫苗中的2款，10款核酸疫苗中的4款使用了S-2p蛋白。这两种体内生产技术的疫苗，直接用S蛋白作为抗原也问题不大，但仍然有多款采用了稳定的S-2p蛋白，这是在追求精益求精。从强生公司发布的几种抗原对比的动物试验数据来看，S-2p蛋白产生的中和抗体水平显著优于自然S蛋白，而明显高于康复患者。中国的3款全病毒灭活疫苗，全部采用天然病毒株作为疫苗株，都存在疫苗生产出来后S蛋白退变问题。有没有可能先对疫苗病毒的S蛋白进行改造，再生产出稳定的S-2p蛋白灭活疫苗呢？很遗憾，行不通。因为改造后的病毒，会失去感染细胞的能力，也就无法在细胞中大量培养实现量产。中国的2款重组蛋白疫苗，一款直接用两个RBD蛋白的二聚体做疫苗，这就避开了S蛋白构象问题；另一款用了稳定化的S蛋白(仅仅是三聚体技术，距离S-2p蛋白的稳定性应该有不小差距)，同时使用了先进的佐剂，其免疫原性很可能优于前者。中国参与的核酸疫苗有3款，分别用了S蛋白、RBD蛋白和S-2p蛋白。结论：在选择COVID-19疫苗的抗原成分时，需要考虑S蛋白构象稳定性。
在疫苗领域，我国早已是疫苗大国，也正在成为疫苗强国。我毫不怀疑我国的COVID-19疫苗可以成功，但全球研发进展显示：细节决定成败，在疫苗抗原设计与改造和新型佐剂等原创性创新方面仍然需要加强，我国疫苗行业与国际先进水平的差距可能在10年左右。
一句话总结：选择传统路线，能用，具体参数可能没有别的好