A3
2020-11-29T11:25:53+00:00
作者：Frank Zou
链接：[url]https://www.zhihu.com/question/432315636/answer/1603343933[/url]
来源：知乎
著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。
一句的话的回答就是：辉瑞的mRNA疫苗的保护率应该没有问题， 但是安全性堪忧。
因为mRNA疫苗是一种在人体细胞内表达的转基因疫苗， 它无法对转基因技术对人体细胞内部可能造成的潜在风险进行风险隔离，它缺乏一道对风险的 "防火墙"。辉瑞和Moderna的这种mRNA疫苗仅仅经过短短几个月的安全性测试，它的实验结果和数据远远不能够证明其安全性， 特别是这种本质上是作用在人体细胞内的转基因技术，对人体细胞的长期安全性和风险。
这两天最新的相关消息是: Science警告：公众需要做好新冠疫苗副作用的准备 ，个人觉得Science的这个警告还是避重就轻了， 这个警告主要担心的是用来包裹mRNA的纳米脂粒进入人体细胞后所产生的副作用， 而我认为， 更加值得担心的， 其实是被纳米脂粒包裹的mRNA进入细胞后， 其本身以及其所产生的异种蛋白在人体细胞内的长期影响， 这才是最值得担心的。另外最新的相关消息是， 一些国外的知名遗传学家也分别表达了对mRNA疫苗的安全性的担忧，他们也更倾向于选择中国的灭活疫苗这种更安全的传统疫苗：人民网：法国知名遗传学家：如果我要接种疫苗，肯定选择中国的 ，(大家看文章的最后一句话，虽然这句话说得很含蓄： “而其它疫苗的制作技术非常新颖，仍需进一步论证。”)
希望大家在选择辉瑞以及Moderna的mRNA疫苗之前， 慎重考虑其风险性。下面就是我的详细讨论：个人认为mRNA 疫苗的安全性，特别是长期安全性非常值得怀疑，如果可以选择，我会选择传统的灭活疫苗。
mRNA疫苗技术属于核酸疫苗的一种，本质上是一种“应用在人体细胞内的转基因技术”，这种技术过于激进且还有太多太多的未知， 此前从未获得过批准。
而且，以mRNA疫苗和DNA疫苗为代表的核酸疫苗无法做到对转基因技术的风险隔离，这是一种高风险的技术，类似的高风险技术此前大多只被应用在诸如癌症治疗这样的极端情形中。
目前大家的目光都集中在它高达95%的有效性上，对此我毫不怀疑。我不怀疑mRNA疫苗的有效性， 因为设计得当的话， 它理论上就会是有效的。
只是对于一种疫苗，我们不仅仅需要考虑它的有效性， 和有效性相比， 我们更需要担心的是mRNA疫苗的安全性。
转基因技术在疫苗制造过程中的应用并不是什么新鲜事，转基因技术在疫苗生产上早已获得了非常广泛的应用 。只是，转基因技术在疫苗生产上其实又分为两种， 一种是“体外表达”， 另外一种是“体内表达”。 (注：所谓的 "表达“ 指的是基因的表达(gene expression)，是指将来自基因的遗传信息，合成"功能性基因产物"的过程。"基因表达" 的产物通常是蛋白质。我们人体以及细胞内主要的生理活动都是由蛋白质来完成的)
"体外表达" 的转基因疫苗是相对成熟而且安全的，因为它对转基因技术可能造成的风险做到了"风险隔离"，把转基因技术的风险进行隔离，并将风险限制在转基因酵母菌的细胞内。
而体内表达的疫苗的安全性还存在太多的疑问，因为它还有太多太多的未知，到目前为止，还没有任何一种在人类体细胞内进行体内表达的核酸疫苗被获得批准使用。而且因为它直接使用人体细胞作为病毒特征蛋白质表达的载体，转基因技术可能造成的所有风险都直接由我们的人体细胞承担，所以说，这是一种高风险的技术。
所谓的体内表达，准确地说， 是通过转基因技术实现相关病毒蛋白在人体的细胞内表达。
重要的话再说一遍， 是在人类的"细胞内"表达， 不是在别的生物的细胞内，不是在转基因大豆，不是在转基因玉米，也不是在转基因酵母菌的细胞内， 而是我们自己的细胞内！
上面这些内容看不懂不要紧， 下面我们会详细讨论。
详细讨论前，首先我们得简单说一下什么是疫苗？
我们生产疫苗的目的就是为了获得某种病原体上某个关键的、可以产生有效免疫力的组分，这种所谓的有效组分，一般来说， 是某种蛋白质——比如新冠病毒上的“突触蛋白(S蛋白 或者 S protein)”。 新冠病毒的S 蛋白就是这次所有参与竞争的各种新冠疫苗所希望产生的有效组分。
图为新冠病毒以及它的S蛋白(S protein) 的位置
图为所有新冠病毒疫苗的目标：获得新冠病毒的有效免疫组分——S蛋白 (S protein)
当含有这些蛋白的疫苗被注入人体以后，( 注：这些蛋白通常无法穿透细胞膜而进入细胞内部，只会在细胞外部的人体组织内)， 这些蛋白会被免疫细胞捕获并递交免疫系统， 然后人体免疫系统的各种免疫细胞通过一系列复杂的过程， 会产生相应的足够浓度的抗体和其他的一些免疫手段， 然后我们就获得了针对某种特定病原体的某种程度上的免疫力。
那么，现在问题就变成了如何得获取这种可以使我们获得免疫力的特定的蛋白？
获得特定蛋白的方法有很多， 其中的一种就是“灭活疫苗”。 所谓的灭活疫苗就是通过某种工业手段去大量生产病毒(比如这次的新冠病毒)。 这些病毒上面会带有可以产生有效抗体的组分， 然后我们将所获得的这些病毒杀死， 使它失去感染能力， 并制成疫苗。 不过， 这些灭活疫苗里面包含有病毒的所有成分， 而许多成分其实并不产生有效抗体， 而且这些无效部分还有可能诱发一些不良反应， 所以， 灭活疫苗里面又有所谓的“裂解疫苗"。比如现在的灭活流感疫苗就是把整个流感病毒打碎，保留有效的组分，除掉一些可能引起不良反应的杂质，以降低它的不良反应。 这是传统疫苗的路数， 这种传统的疫苗生产方法经过多年的发展， 在经过严格的III期临床测试的情况下，它是相当安全的。比如我们现在每年都打的“灭活流感疫苗”就是非常安全的。
不过随着科技的发展， 我们知道，既然我们的目标只是为了获得某种特定的蛋白， 那么获得某种蛋白的方法其实有很多——比如，我们可以采用转基因技术来获得。
举个例子，针对乙肝病毒， 我们可以通过转基因技术， 可以将乙肝病毒DNA中的可以产生疫苗有效组分蛋白的那个DNA片段，通过转基因技术，嵌入到酵母菌的DNA里面，做成“转基因酵母菌”。
然后，这种转基因酵母菌的这个DNA片段便可以在酵母菌内部通过所谓的“转录”过程来产生包括mRNA 在内的相应各种RNA， 然后， mRNA等等再通过所谓的“翻译”过程，在酵母菌的细胞内合成相应的蛋白质， 从而实现相应蛋白质的表达 (一句话来说就是：转基因DNA -->RNA-->蛋白质)。 也就是说， 通过这样的手段， 我们可以获得我们所需要的可以作为疫苗的蛋白质 。 因为这些蛋白质是在我们人体之外获得的， 所以这便是所谓的“体外表达”。 通过这种手段， 我们也可以获得所需要的疫苗， 而且经过多年的应用， 这种技术也已经被证明是安全而且高效的。
以上的各种疫苗技术，也包括体外表达的转基因疫苗技术，都还算是传统疫苗技术。它们和我们下面要讨论的体内表达的疫苗技术最大的不同就是，上面的这些传统疫苗，当它们被注射进入人体后，疫苗里面的病毒特征蛋白，通常并不会进入我们的人体细胞内部，而是会在人体细胞外部被我们的免疫系统捕获，进而生成抗体，产生一定的免疫力。
而下面要说的体内表达的疫苗技术，这些对于人体细胞来说，属于异种蛋白的病毒特征蛋白，则会直接在人体细胞内部产生，进而可能会引发许多潜在的，不可知的后果。。。。。
我们连将这些异种蛋白注射进我们人体的细胞外部都需要小心谨慎，战战兢兢，需要严格的III期临床测试来保证它们安全性，更何况现在是要把这些蛋白引入我们的的细胞内部！
要知道，我们的每一个细胞都是一个独立的微观大世界，它们被细胞膜严密地包裹起来并与外部隔离，各种分子和离子以及各种信号分子的进出细胞，都受到了严格的控制，甚至各种分子离子都会有专门的受控的通道和开关以控制其进出，从而保证细胞内部各种复杂的生化过程不受干扰，得以正常进行。
图示的是我们的细胞内部。我们的每一个细胞内部，都是一个微观大世界，里面星星点点的，是包括各种蛋白在内的各种分子以及分子机器和各种细胞结构。
图示的是我们的细胞微观大世界的局部，而目前我们对这个微观大世界的了解， 还十分的浅薄。
相对于安全高效的“体外的表达”疫苗来说， 现在又有了如mRNA疫苗为代表的“体内表达”的疫苗了。 个人认为，这种技术个人太过激进，甚至太过邪性，目前还有有太多太多的未知。
上面说到，既然我们可以通过转基因技术， 通过转基因酵母获得相应的蛋白， 从而得到相应的疫苗有效组分， 那么就有更加激进的生物技术人员就会开始琢磨一件事：
其实转基因酵母菌内生成蛋白质的这套东西，我们人体的细胞内也有啊， 那么，我们干嘛还需要转基因酵母菌呢，我们直接把的相应的遗传代码输入我们自己的人体细胞， 用我们自己的人体细胞来生产这些蛋白质就好了呀！这多直接，多省事，多便宜！呵呵。
根据这个原理，就有人搞出了一种非常激进的DNA疫苗。DNA疫苗的原理简单说起来很简单， 因为我们人体细胞已经是成熟细胞了， 那么如转基因酵母菌一样，搞直接嵌入DNA的转基因是搞不成的了， 但是，我们可以把一些DNA片段通过某种技术注入我们的人体细胞核里面，然后这些DNA也可以在我们的人类细胞内，通过”转录“过程来产生mRNA, 进而通过”翻译“过程组装出所需要的蛋白质来 (DNA -->RNA-->蛋白质)。那么， 我们的人体细胞本身，就成了疫苗生产工厂了！
mRN疫苗的技术路子和DNA疫苗的路数很类似， 区别就是它不用DNA了， 它直接用通过所谓的纳米脂粒包裹的，可以表达相应蛋白质的mRNA, 将这些mRNA通过很暴力的方式直接送入人体细胞， 然后通过我们人体细胞内的比如核糖体等等的相关分子机器， 通过”翻译“过程， 直接组装出所需要的蛋白质(mRNA-->蛋白质)，同样， 我们的人体细胞也就成了疫苗生产工厂了！
这些"天才"的想法看起来很不错， 也很高效， 但是， 请问你们考虑过安全性吗？
图为采用纳米脂粒将mRNA包裹并递送入人体细胞内部，然后在人体细胞内部产生新冠病毒的S蛋白(SARS-CoV-2 spike protein) 的过程示意图
DNA疫苗在发明之初就受到了广泛的质疑， 首先大家就担心， 如果这些外来的DNA嵌入到我们自己的DNA里面的话，会造成什么样的后果？
答案是：这个后果没有人知道！因为， 我们目前的科学技术， 对细胞内复杂的生化过程的了解， 连皮毛都算不上，没有人知道究竟会有什么后果！
和DNA疫苗类似的mRNA疫苗其实也是一样，也都有大量未知的安全性问题。
其实问题的一开始只是， 我只是想给我们的免疫系统提供某种特定的蛋白而已， 这些蛋白本来可以通过许多方式获得，比如一些传统方法。 我干嘛非要冒巨大的风险让我们的细胞自己生产这些蛋白呢？
要知道， 我们体内无数种不同的细胞，每时每刻都细胞内部不不停地在进行着复杂的生物化学反应， 不停地在产生各种蛋白质和各种信号分子， 你现在穷极无聊， 突然让我们的细胞内生产出一种从来就没有在我们的细胞内出现过的异常蛋白，而且这种异常蛋白对于人类来说，还十分的陌生， 你谁敢保证， 这些蛋白不会堆积在我们的某些特定种类的细胞内部， 或者和在我们的细胞内和其他蛋白结合，或者影响细胞内其他蛋白的组装，功能，代谢，以及降解等等，或者在我们的某些特定类型的细胞内部搞出些稀奇古怪的幺蛾子出来？
我们可以不在乎转基因玉米，转基因大豆，转基因酵母菌细胞内的“异种蛋“在它们的细胞内的长期安全性，因为它们只是工具，而且它们很快就会死的，它们很快就会被我们收割，或被我们杀死。但是，我们怎能不在乎我们自己的细胞内的安全性呢？
还有，我们通过mRNA疫苗技术搞出来的，这种可以产生病毒特征蛋白的人体细胞， 在我们的免疫系统眼里， 又是一个什么样的存在？ 我们的免疫系统会不去攻击它吗？ 我们疫系统显然可能会去攻击甚至杀死这些本来其实正常的健康细胞， 否则疫苗的志愿者就不会出现各种诸如发烧， 头痛，红肿等等反应了， 有些中等剂量的mRNA疫苗的志愿者甚至会出现强烈的副作用反应。
然后这里面就有一个度的问题了，因为每个人的免疫系统的应激反应都不太一样，应激程度会有不同，有些自体免疫疾病患者甚至会时不时有事没事的地杀死自己的健康细胞。对于DNA疫苗和mRNA这样的核酸疫苗，有些免疫专家甚至有更加深层次的担忧。
和mRNA疫苗有些类似的腺病毒载体的疫苗虽然会相对安全一些， 但是， 这次的牛津腺病毒载体的新冠疫苗也报告了严重的副作用， 甚至被一度停止试验。 很难说这不是免疫系统的过激反应所致。
而且mRNA疫苗技术稍微想想就有许多不确定的问题。
比如， 即便是新冠病毒， 它也是不会感染所有种类的人体细胞的， 它只会穿透具有特定受体的某些种类的人体细胞的细胞膜，进而感染这些细胞。 但是， mRNA疫苗技术的这种纳米脂粒包裹的mRNA， 却似乎可以穿透大多数类型的人体细胞的细胞膜。 这种疫苗注入人体后， 很可能可以顺着血液循环， 走遍全身， 然后无差别地进入各种人体的细胞，然后， 在各种人体细胞内部产生这种异种蛋白。 然后， 它就有可能会干扰各种人体细胞的正常工作。 毕竟每种不同的细胞都会产生它们自己的特定蛋白的， 你根本就不可能知道这种来自病毒的陌生蛋白会和我们体内哪些种类的细胞或者细胞内的哪些蛋白起什么样的反应。 它的短期影响乃至长期影响， 都是未知的，基于人体的高度复杂性，它甚至是不可知的。 到目前为止，我们人类对我们体内的各种人体细胞内部的工作细节的了解， 连皮毛都算不上。
有些人可能还会问，既然可以在酵母菌的细胞内应用转基因技术来获得特定蛋白， 为什么就不可以用我们的人体细胞来获得呢？
答案其实很简单， 因为那是酵母菌， 不是我们。 酵母菌是一次性的工具， 我们从酵母菌的细胞内获得蛋白后它们就被我们杀死了， 我们不关心酵母菌的安全性， 我们只想要从酵母菌身上获得特定蛋白，酵母菌只是生产工具。 而我们的细胞却不是一次性的， 我们的许多细胞， 比如神经细胞， 是会伴随我们终生的， 我只是想要给我的免疫系统提供某种特定蛋白而已，这种蛋白有许多方法可以获得。
我们明明有安全的一次性工具可以选择， 没有必要为了省一点钱(mRNA 疫苗的生产成本很低)，拿我自己细胞的健康乃至我自己的下半生来冒险。
所以， mRNA技术一直以来， 大多是在癌症患者身上使用， 大部分的关于它的的研究也是基于癌症治疗的。 对于朝不保夕的癌症患者来说，他们已经管不了那么多了， 连化疗这样的严重毒副作用都可以暂时不去管，所有的可以救命的方法都值得试一试。mRNA技术对于许多癌症患者来说， 的确可能是延长生命的希望。
只是， mRNA疫苗是给健康人用的， 但凡有选择(比如可以选择传统疫苗)， 我不建议大家冒这个风险。 至少， 晚些再冒这个风险。让别人， 特别是大量的人做了白老鼠之后， 在实在没有选择的情况下， 再考虑是否注射。
现在辉瑞和Moderna的mRNA疫苗的审批已经交到FDA手上了， FDA其实也没有什么好审核的， 因为试验时间太短，我们只知道它的有效性，它的确有效，但是他们并没有获得足够的数据和证据来验证它的安全性， 特别是长期的安全性。
按照眼下的情形， FDA很可能会很快批准使用，特别是在眼下政治严重介入科技的情况下。
说白了， 在没有足够长期安全证据和数据的情形下的批准， 就是在赌博， 而且是准备拿上亿人的健康来赌。
当然， 我真心希望它这次可以赌赢。也希望如上次SARS疫情期间，类似因为大剂量应用肾上腺皮质激素(糖皮质激素)，最后许多人因为激素的副作用造成大面积股骨头坏死的后遗症这样的情形不会再次出现 。。。。
( 注：糖皮质激素是一种很小的信号分子，它一方面可以抑制SARS病人体内免疫系统的过激反应，避免我们被我们自己体内的因为病毒入侵而出现过激反应的免疫系统杀死。而另一方面，过量的糖皮质激素进入成骨细胞和骨细胞内后，可能会诱发成骨细胞和骨细胞的凋亡，杀死我们的骨细胞，进而造成股骨头坏死。而关于糖皮质激素可能会诱发成骨细胞以及骨细胞的凋亡，却是在研究者后来经过研究才知道的——科学就是这样，一直都有太多的未知。而且， 和SARS期间选择糖皮质激素不同的是， SARS刚一爆发期间，限于技术限制以及对SARS病毒了解， 为了挽救生命，包括钟院士在内的科学家都没有太多的选择，而眼下的疫苗，我们却是有选择的。)
还有， 即便这次侥幸赌赢了， 下次若是有其他的疫苗也想采用这种技术， 下次再赌， 却未必可以赌赢，因为我们目前的科技水平，对我们的人体细胞内部的复杂性，乃至整个人体大系统的复杂性的了解，依旧可以说是十分的浅薄。
搞出mRNA疫苗的人，他们只知道如何把表达病毒特征蛋白的代码输入人体细胞， 至于这些在我们人体细胞内部产生的这种陌生的异种蛋白对我们人体内的许许多多不同类型的细胞内部，乃至对整个人体的大系统有什么长期后果， 他们同样是一无所知，而且基于人体的超级复杂性，在可见的未来，都会是如此。 。。。。。
注1： 其实即便是mRNA疫苗技术，也是可以做到风险很低的，比如，我们也可以考虑将这种mRNA疫苗技术进行"体外表达"，从而建立一个对转基因技术可能造成的风险的 "防火墙"。
比如我们可以考虑使用同样的技术的mRNA疫苗去入侵酵母菌，而不是直接入侵人体细胞，以避免在人体细胞内部产生不可预知的风险。然后通过同样的原理，被mRNA入侵的酵母菌体内也会产生同样的新冠病毒特的免疫征蛋白(S 蛋白)，然后我们再杀死酵母菌，然后再经过各种提存处理，获得一样效果的，直接含有新冠病毒免疫特征蛋白的疫苗，而且因为有酵母菌作为防火墙工具的缘故，它应该会是一种非常安全的新冠病毒疫苗。
技术既然已经有了，为什么我们不去这样做呢？相信是成本原因，这样做显然成本会更高。只是，仅仅是为了降低成本，我们就应该拿上亿人甚至可能是十几亿人的健康去冒险吗？
注2: 关于这个话题， 有不少知友有一些讨论， 比如有知友提出，抗原呈递细胞也会吞噬病毒的， 那么病毒的DNA或者RNA也会进入这些免疫细胞， 那么在这些免疫细胞内部也会出现如mRNA疫苗侵入细胞一样的问题。 这其实是似是而非的理解。
其实各种吞噬细胞内部也是有"防火墙"的，不过这些防火墙也可能会失效。人体免疫系统是一个非常庞大的话题，庞大到《免疫系统概论》，仅仅只是一个概论，也是一本厚厚的大部头。我们人体的免疫系统的各种细胞以及它们之间的复杂关系就是一个生物免疫系统的演化史，甚至可以说是一个细胞亿万年的演化史。人体免疫系统分为两个大部分：“先天免疫系统” 和 “后天免疫系统”。
免疫系统的抗原呈递细胞(Antigen-presenting cells, APC)，比如树突状细胞等等，它们吞噬病原体的过程是这样的：病原体被以树突状细胞为代表的各种吞噬细胞所吞噬后，会被吞噬细胞包裹在一种被称为"吞噬体"的胞内囊体内，然后吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，病原体会被其中的消化性酶所杀死。。。所以大家看，在抗原呈递细胞内部也是有层层囊体作为 "防火墙"，将病毒包裹的，可以避免病原体的遗传物质污染免疫细胞本身。但是，这样如吞噬细胞一样的的层层防火墙，并不是所有的人体细胞都拥有的，而mRNA疫苗却很可能会无差别地入侵各种不同种类的人体细胞，这里面就存在不可知的风险了。
而且，即便是人体的专业的免疫细胞，这层放火墙也可能会失效。比如著名的艾滋病毒(HIV)，它是一种"逆转录病毒"。它就可以入侵包括T4淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等细胞在内的多种免疫细胞，然后将自己的RNA通过"逆转录酶"，通过一个叫"逆转录"的过程，嵌入人体免疫细胞的DNA当中，实现对人体DNA的污染，进而在相关免疫细胞内部持续制造各种危害。。。所以，即便是专业的免疫细胞，它们的防火墙也可能会失效，这是我们为什么会生病的原因之一。
而对于mRNA疫苗，有人也担心这些mRNA是否会同样存在的潜在的风险，会如艾滋病毒(HIV) 那样，也嵌入我们的DNA中，比如，刚巧同一个细胞内同时也感染了其他的”逆转录病毒“，会发生什么呢？
注3： 还有知友提出， 当我们的细胞被各种RNA病毒入侵后， 它们在我们细胞内部也会做和mRNA疫苗一样的事情， 所以mRNA疫苗入侵我们的人体细胞， 并没有什么了不起。这样的观点同样是似是而非。
我们把话题回到最开始：我们制造疫苗的目的是什么？
我们制造疫苗的目的是为了让我们的免疫系统可以制造抗体和获得其他的免疫手段，以此杀死或者中和病毒，以此减少或者避免病毒入侵我们的细胞内部，避免病毒在细胞内部复制并制造各种病毒蛋白，防止病毒在细胞内部搞得一塌糊涂，对细胞造成各种危害，进而对我们的生命健康造成危害以及留下各种后遗症。同时也避免我们的免疫系统对我们自己的细胞的不必要的杀伤，以免导致各种后遗症。 我们的免疫系统在杀死病原体的时候， 同时也会杀死受感染的我们自己的细胞的，有些时候我们的死亡原因，其实是因为我们自己被我们自己的免疫系统所杀死。 最近的新冠患者的不少康复者， 都出现了包括嗅觉丧失和味觉丧失在内的各种后遗症，很难说这不是因为他们的一些相关神经细胞因为受到感染， 被我们的免疫系统杀死所导致的。。。
现在mRNA疫苗技术是在做什么呢？病毒还没有入侵我们的细胞呢，它倒好，它自己先入侵我们自己的健康细胞了，然后在我们人体各个部位各种不同类型的细胞内部产生一些谁都不知道会有什么后果的病毒蛋白，然后我们的免疫系统也不知道会把这些开始产生病毒特征蛋白的，本来是健康的人体细胞看做是自己人还是敌人，而且要命的是mRNA疫苗技术可能是无选择地入侵各种人体细胞， 把问题搞得更加复杂而且难以判断。。。。。。
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转这个就是希望对mRNA慎重点好，让欧美先试。不能拿上亿人的健康来赌。
链接：[url]https://www.zhihu.com/question/432315636/answer/1603343933[/url]
来源：知乎
著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。
一句的话的回答就是：辉瑞的mRNA疫苗的保护率应该没有问题， 但是安全性堪忧。
因为mRNA疫苗是一种在人体细胞内表达的转基因疫苗， 它无法对转基因技术对人体细胞内部可能造成的潜在风险进行风险隔离，它缺乏一道对风险的 "防火墙"。辉瑞和Moderna的这种mRNA疫苗仅仅经过短短几个月的安全性测试，它的实验结果和数据远远不能够证明其安全性， 特别是这种本质上是作用在人体细胞内的转基因技术，对人体细胞的长期安全性和风险。
这两天最新的相关消息是: Science警告：公众需要做好新冠疫苗副作用的准备 ，个人觉得Science的这个警告还是避重就轻了， 这个警告主要担心的是用来包裹mRNA的纳米脂粒进入人体细胞后所产生的副作用， 而我认为， 更加值得担心的， 其实是被纳米脂粒包裹的mRNA进入细胞后， 其本身以及其所产生的异种蛋白在人体细胞内的长期影响， 这才是最值得担心的。另外最新的相关消息是， 一些国外的知名遗传学家也分别表达了对mRNA疫苗的安全性的担忧，他们也更倾向于选择中国的灭活疫苗这种更安全的传统疫苗：人民网：法国知名遗传学家：如果我要接种疫苗，肯定选择中国的 ，(大家看文章的最后一句话，虽然这句话说得很含蓄： “而其它疫苗的制作技术非常新颖，仍需进一步论证。”)
希望大家在选择辉瑞以及Moderna的mRNA疫苗之前， 慎重考虑其风险性。下面就是我的详细讨论：个人认为mRNA 疫苗的安全性，特别是长期安全性非常值得怀疑，如果可以选择，我会选择传统的灭活疫苗。
mRNA疫苗技术属于核酸疫苗的一种，本质上是一种“应用在人体细胞内的转基因技术”，这种技术过于激进且还有太多太多的未知， 此前从未获得过批准。
而且，以mRNA疫苗和DNA疫苗为代表的核酸疫苗无法做到对转基因技术的风险隔离，这是一种高风险的技术，类似的高风险技术此前大多只被应用在诸如癌症治疗这样的极端情形中。
目前大家的目光都集中在它高达95%的有效性上，对此我毫不怀疑。我不怀疑mRNA疫苗的有效性， 因为设计得当的话， 它理论上就会是有效的。
只是对于一种疫苗，我们不仅仅需要考虑它的有效性， 和有效性相比， 我们更需要担心的是mRNA疫苗的安全性。
转基因技术在疫苗制造过程中的应用并不是什么新鲜事，转基因技术在疫苗生产上早已获得了非常广泛的应用 。只是，转基因技术在疫苗生产上其实又分为两种， 一种是“体外表达”， 另外一种是“体内表达”。 (注：所谓的 "表达“ 指的是基因的表达(gene expression)，是指将来自基因的遗传信息，合成"功能性基因产物"的过程。"基因表达" 的产物通常是蛋白质。我们人体以及细胞内主要的生理活动都是由蛋白质来完成的)
"体外表达" 的转基因疫苗是相对成熟而且安全的，因为它对转基因技术可能造成的风险做到了"风险隔离"，把转基因技术的风险进行隔离，并将风险限制在转基因酵母菌的细胞内。
而体内表达的疫苗的安全性还存在太多的疑问，因为它还有太多太多的未知，到目前为止，还没有任何一种在人类体细胞内进行体内表达的核酸疫苗被获得批准使用。而且因为它直接使用人体细胞作为病毒特征蛋白质表达的载体，转基因技术可能造成的所有风险都直接由我们的人体细胞承担，所以说，这是一种高风险的技术。
所谓的体内表达，准确地说， 是通过转基因技术实现相关病毒蛋白在人体的细胞内表达。
重要的话再说一遍， 是在人类的"细胞内"表达， 不是在别的生物的细胞内，不是在转基因大豆，不是在转基因玉米，也不是在转基因酵母菌的细胞内， 而是我们自己的细胞内！
上面这些内容看不懂不要紧， 下面我们会详细讨论。
详细讨论前，首先我们得简单说一下什么是疫苗？
我们生产疫苗的目的就是为了获得某种病原体上某个关键的、可以产生有效免疫力的组分，这种所谓的有效组分，一般来说， 是某种蛋白质——比如新冠病毒上的“突触蛋白(S蛋白 或者 S protein)”。 新冠病毒的S 蛋白就是这次所有参与竞争的各种新冠疫苗所希望产生的有效组分。
图为新冠病毒以及它的S蛋白(S protein) 的位置
图为所有新冠病毒疫苗的目标：获得新冠病毒的有效免疫组分——S蛋白 (S protein)
当含有这些蛋白的疫苗被注入人体以后，( 注：这些蛋白通常无法穿透细胞膜而进入细胞内部，只会在细胞外部的人体组织内)， 这些蛋白会被免疫细胞捕获并递交免疫系统， 然后人体免疫系统的各种免疫细胞通过一系列复杂的过程， 会产生相应的足够浓度的抗体和其他的一些免疫手段， 然后我们就获得了针对某种特定病原体的某种程度上的免疫力。
那么，现在问题就变成了如何得获取这种可以使我们获得免疫力的特定的蛋白？
获得特定蛋白的方法有很多， 其中的一种就是“灭活疫苗”。 所谓的灭活疫苗就是通过某种工业手段去大量生产病毒(比如这次的新冠病毒)。 这些病毒上面会带有可以产生有效抗体的组分， 然后我们将所获得的这些病毒杀死， 使它失去感染能力， 并制成疫苗。 不过， 这些灭活疫苗里面包含有病毒的所有成分， 而许多成分其实并不产生有效抗体， 而且这些无效部分还有可能诱发一些不良反应， 所以， 灭活疫苗里面又有所谓的“裂解疫苗"。比如现在的灭活流感疫苗就是把整个流感病毒打碎，保留有效的组分，除掉一些可能引起不良反应的杂质，以降低它的不良反应。 这是传统疫苗的路数， 这种传统的疫苗生产方法经过多年的发展， 在经过严格的III期临床测试的情况下，它是相当安全的。比如我们现在每年都打的“灭活流感疫苗”就是非常安全的。
不过随着科技的发展， 我们知道，既然我们的目标只是为了获得某种特定的蛋白， 那么获得某种蛋白的方法其实有很多——比如，我们可以采用转基因技术来获得。
举个例子，针对乙肝病毒， 我们可以通过转基因技术， 可以将乙肝病毒DNA中的可以产生疫苗有效组分蛋白的那个DNA片段，通过转基因技术，嵌入到酵母菌的DNA里面，做成“转基因酵母菌”。
然后，这种转基因酵母菌的这个DNA片段便可以在酵母菌内部通过所谓的“转录”过程来产生包括mRNA 在内的相应各种RNA， 然后， mRNA等等再通过所谓的“翻译”过程，在酵母菌的细胞内合成相应的蛋白质， 从而实现相应蛋白质的表达 (一句话来说就是：转基因DNA -->RNA-->蛋白质)。 也就是说， 通过这样的手段， 我们可以获得我们所需要的可以作为疫苗的蛋白质 。 因为这些蛋白质是在我们人体之外获得的， 所以这便是所谓的“体外表达”。 通过这种手段， 我们也可以获得所需要的疫苗， 而且经过多年的应用， 这种技术也已经被证明是安全而且高效的。
以上的各种疫苗技术，也包括体外表达的转基因疫苗技术，都还算是传统疫苗技术。它们和我们下面要讨论的体内表达的疫苗技术最大的不同就是，上面的这些传统疫苗，当它们被注射进入人体后，疫苗里面的病毒特征蛋白，通常并不会进入我们的人体细胞内部，而是会在人体细胞外部被我们的免疫系统捕获，进而生成抗体，产生一定的免疫力。
而下面要说的体内表达的疫苗技术，这些对于人体细胞来说，属于异种蛋白的病毒特征蛋白，则会直接在人体细胞内部产生，进而可能会引发许多潜在的，不可知的后果。。。。。
我们连将这些异种蛋白注射进我们人体的细胞外部都需要小心谨慎，战战兢兢，需要严格的III期临床测试来保证它们安全性，更何况现在是要把这些蛋白引入我们的的细胞内部！
要知道，我们的每一个细胞都是一个独立的微观大世界，它们被细胞膜严密地包裹起来并与外部隔离，各种分子和离子以及各种信号分子的进出细胞，都受到了严格的控制，甚至各种分子离子都会有专门的受控的通道和开关以控制其进出，从而保证细胞内部各种复杂的生化过程不受干扰，得以正常进行。
图示的是我们的细胞内部。我们的每一个细胞内部，都是一个微观大世界，里面星星点点的，是包括各种蛋白在内的各种分子以及分子机器和各种细胞结构。
图示的是我们的细胞微观大世界的局部，而目前我们对这个微观大世界的了解， 还十分的浅薄。
相对于安全高效的“体外的表达”疫苗来说， 现在又有了如mRNA疫苗为代表的“体内表达”的疫苗了。 个人认为，这种技术个人太过激进，甚至太过邪性，目前还有有太多太多的未知。
上面说到，既然我们可以通过转基因技术， 通过转基因酵母获得相应的蛋白， 从而得到相应的疫苗有效组分， 那么就有更加激进的生物技术人员就会开始琢磨一件事：
其实转基因酵母菌内生成蛋白质的这套东西，我们人体的细胞内也有啊， 那么，我们干嘛还需要转基因酵母菌呢，我们直接把的相应的遗传代码输入我们自己的人体细胞， 用我们自己的人体细胞来生产这些蛋白质就好了呀！这多直接，多省事，多便宜！呵呵。
根据这个原理，就有人搞出了一种非常激进的DNA疫苗。DNA疫苗的原理简单说起来很简单， 因为我们人体细胞已经是成熟细胞了， 那么如转基因酵母菌一样，搞直接嵌入DNA的转基因是搞不成的了， 但是，我们可以把一些DNA片段通过某种技术注入我们的人体细胞核里面，然后这些DNA也可以在我们的人类细胞内，通过”转录“过程来产生mRNA, 进而通过”翻译“过程组装出所需要的蛋白质来 (DNA -->RNA-->蛋白质)。那么， 我们的人体细胞本身，就成了疫苗生产工厂了！
mRN疫苗的技术路子和DNA疫苗的路数很类似， 区别就是它不用DNA了， 它直接用通过所谓的纳米脂粒包裹的，可以表达相应蛋白质的mRNA, 将这些mRNA通过很暴力的方式直接送入人体细胞， 然后通过我们人体细胞内的比如核糖体等等的相关分子机器， 通过”翻译“过程， 直接组装出所需要的蛋白质(mRNA-->蛋白质)，同样， 我们的人体细胞也就成了疫苗生产工厂了！
这些"天才"的想法看起来很不错， 也很高效， 但是， 请问你们考虑过安全性吗？
图为采用纳米脂粒将mRNA包裹并递送入人体细胞内部，然后在人体细胞内部产生新冠病毒的S蛋白(SARS-CoV-2 spike protein) 的过程示意图
DNA疫苗在发明之初就受到了广泛的质疑， 首先大家就担心， 如果这些外来的DNA嵌入到我们自己的DNA里面的话，会造成什么样的后果？
答案是：这个后果没有人知道！因为， 我们目前的科学技术， 对细胞内复杂的生化过程的了解， 连皮毛都算不上，没有人知道究竟会有什么后果！
和DNA疫苗类似的mRNA疫苗其实也是一样，也都有大量未知的安全性问题。
其实问题的一开始只是， 我只是想给我们的免疫系统提供某种特定的蛋白而已， 这些蛋白本来可以通过许多方式获得，比如一些传统方法。 我干嘛非要冒巨大的风险让我们的细胞自己生产这些蛋白呢？
要知道， 我们体内无数种不同的细胞，每时每刻都细胞内部不不停地在进行着复杂的生物化学反应， 不停地在产生各种蛋白质和各种信号分子， 你现在穷极无聊， 突然让我们的细胞内生产出一种从来就没有在我们的细胞内出现过的异常蛋白，而且这种异常蛋白对于人类来说，还十分的陌生， 你谁敢保证， 这些蛋白不会堆积在我们的某些特定种类的细胞内部， 或者和在我们的细胞内和其他蛋白结合，或者影响细胞内其他蛋白的组装，功能，代谢，以及降解等等，或者在我们的某些特定类型的细胞内部搞出些稀奇古怪的幺蛾子出来？
我们可以不在乎转基因玉米，转基因大豆，转基因酵母菌细胞内的“异种蛋“在它们的细胞内的长期安全性，因为它们只是工具，而且它们很快就会死的，它们很快就会被我们收割，或被我们杀死。但是，我们怎能不在乎我们自己的细胞内的安全性呢？
还有，我们通过mRNA疫苗技术搞出来的，这种可以产生病毒特征蛋白的人体细胞， 在我们的免疫系统眼里， 又是一个什么样的存在？ 我们的免疫系统会不去攻击它吗？ 我们疫系统显然可能会去攻击甚至杀死这些本来其实正常的健康细胞， 否则疫苗的志愿者就不会出现各种诸如发烧， 头痛，红肿等等反应了， 有些中等剂量的mRNA疫苗的志愿者甚至会出现强烈的副作用反应。
然后这里面就有一个度的问题了，因为每个人的免疫系统的应激反应都不太一样，应激程度会有不同，有些自体免疫疾病患者甚至会时不时有事没事的地杀死自己的健康细胞。对于DNA疫苗和mRNA这样的核酸疫苗，有些免疫专家甚至有更加深层次的担忧。
和mRNA疫苗有些类似的腺病毒载体的疫苗虽然会相对安全一些， 但是， 这次的牛津腺病毒载体的新冠疫苗也报告了严重的副作用， 甚至被一度停止试验。 很难说这不是免疫系统的过激反应所致。
而且mRNA疫苗技术稍微想想就有许多不确定的问题。
比如， 即便是新冠病毒， 它也是不会感染所有种类的人体细胞的， 它只会穿透具有特定受体的某些种类的人体细胞的细胞膜，进而感染这些细胞。 但是， mRNA疫苗技术的这种纳米脂粒包裹的mRNA， 却似乎可以穿透大多数类型的人体细胞的细胞膜。 这种疫苗注入人体后， 很可能可以顺着血液循环， 走遍全身， 然后无差别地进入各种人体的细胞，然后， 在各种人体细胞内部产生这种异种蛋白。 然后， 它就有可能会干扰各种人体细胞的正常工作。 毕竟每种不同的细胞都会产生它们自己的特定蛋白的， 你根本就不可能知道这种来自病毒的陌生蛋白会和我们体内哪些种类的细胞或者细胞内的哪些蛋白起什么样的反应。 它的短期影响乃至长期影响， 都是未知的，基于人体的高度复杂性，它甚至是不可知的。 到目前为止，我们人类对我们体内的各种人体细胞内部的工作细节的了解， 连皮毛都算不上。
有些人可能还会问，既然可以在酵母菌的细胞内应用转基因技术来获得特定蛋白， 为什么就不可以用我们的人体细胞来获得呢？
答案其实很简单， 因为那是酵母菌， 不是我们。 酵母菌是一次性的工具， 我们从酵母菌的细胞内获得蛋白后它们就被我们杀死了， 我们不关心酵母菌的安全性， 我们只想要从酵母菌身上获得特定蛋白，酵母菌只是生产工具。 而我们的细胞却不是一次性的， 我们的许多细胞， 比如神经细胞， 是会伴随我们终生的， 我只是想要给我的免疫系统提供某种特定蛋白而已，这种蛋白有许多方法可以获得。
我们明明有安全的一次性工具可以选择， 没有必要为了省一点钱(mRNA 疫苗的生产成本很低)，拿我自己细胞的健康乃至我自己的下半生来冒险。
所以， mRNA技术一直以来， 大多是在癌症患者身上使用， 大部分的关于它的的研究也是基于癌症治疗的。 对于朝不保夕的癌症患者来说，他们已经管不了那么多了， 连化疗这样的严重毒副作用都可以暂时不去管，所有的可以救命的方法都值得试一试。mRNA技术对于许多癌症患者来说， 的确可能是延长生命的希望。
只是， mRNA疫苗是给健康人用的， 但凡有选择(比如可以选择传统疫苗)， 我不建议大家冒这个风险。 至少， 晚些再冒这个风险。让别人， 特别是大量的人做了白老鼠之后， 在实在没有选择的情况下， 再考虑是否注射。
现在辉瑞和Moderna的mRNA疫苗的审批已经交到FDA手上了， FDA其实也没有什么好审核的， 因为试验时间太短，我们只知道它的有效性，它的确有效，但是他们并没有获得足够的数据和证据来验证它的安全性， 特别是长期的安全性。
按照眼下的情形， FDA很可能会很快批准使用，特别是在眼下政治严重介入科技的情况下。
说白了， 在没有足够长期安全证据和数据的情形下的批准， 就是在赌博， 而且是准备拿上亿人的健康来赌。
当然， 我真心希望它这次可以赌赢。也希望如上次SARS疫情期间，类似因为大剂量应用肾上腺皮质激素(糖皮质激素)，最后许多人因为激素的副作用造成大面积股骨头坏死的后遗症这样的情形不会再次出现 。。。。
( 注：糖皮质激素是一种很小的信号分子，它一方面可以抑制SARS病人体内免疫系统的过激反应，避免我们被我们自己体内的因为病毒入侵而出现过激反应的免疫系统杀死。而另一方面，过量的糖皮质激素进入成骨细胞和骨细胞内后，可能会诱发成骨细胞和骨细胞的凋亡，杀死我们的骨细胞，进而造成股骨头坏死。而关于糖皮质激素可能会诱发成骨细胞以及骨细胞的凋亡，却是在研究者后来经过研究才知道的——科学就是这样，一直都有太多的未知。而且， 和SARS期间选择糖皮质激素不同的是， SARS刚一爆发期间，限于技术限制以及对SARS病毒了解， 为了挽救生命，包括钟院士在内的科学家都没有太多的选择，而眼下的疫苗，我们却是有选择的。)
还有， 即便这次侥幸赌赢了， 下次若是有其他的疫苗也想采用这种技术， 下次再赌， 却未必可以赌赢，因为我们目前的科技水平，对我们的人体细胞内部的复杂性，乃至整个人体大系统的复杂性的了解，依旧可以说是十分的浅薄。
搞出mRNA疫苗的人，他们只知道如何把表达病毒特征蛋白的代码输入人体细胞， 至于这些在我们人体细胞内部产生的这种陌生的异种蛋白对我们人体内的许许多多不同类型的细胞内部，乃至对整个人体的大系统有什么长期后果， 他们同样是一无所知，而且基于人体的超级复杂性，在可见的未来，都会是如此。 。。。。。
注1： 其实即便是mRNA疫苗技术，也是可以做到风险很低的，比如，我们也可以考虑将这种mRNA疫苗技术进行"体外表达"，从而建立一个对转基因技术可能造成的风险的 "防火墙"。
比如我们可以考虑使用同样的技术的mRNA疫苗去入侵酵母菌，而不是直接入侵人体细胞，以避免在人体细胞内部产生不可预知的风险。然后通过同样的原理，被mRNA入侵的酵母菌体内也会产生同样的新冠病毒特的免疫征蛋白(S 蛋白)，然后我们再杀死酵母菌，然后再经过各种提存处理，获得一样效果的，直接含有新冠病毒免疫特征蛋白的疫苗，而且因为有酵母菌作为防火墙工具的缘故，它应该会是一种非常安全的新冠病毒疫苗。
技术既然已经有了，为什么我们不去这样做呢？相信是成本原因，这样做显然成本会更高。只是，仅仅是为了降低成本，我们就应该拿上亿人甚至可能是十几亿人的健康去冒险吗？
注2: 关于这个话题， 有不少知友有一些讨论， 比如有知友提出，抗原呈递细胞也会吞噬病毒的， 那么病毒的DNA或者RNA也会进入这些免疫细胞， 那么在这些免疫细胞内部也会出现如mRNA疫苗侵入细胞一样的问题。 这其实是似是而非的理解。
其实各种吞噬细胞内部也是有"防火墙"的，不过这些防火墙也可能会失效。人体免疫系统是一个非常庞大的话题，庞大到《免疫系统概论》，仅仅只是一个概论，也是一本厚厚的大部头。我们人体的免疫系统的各种细胞以及它们之间的复杂关系就是一个生物免疫系统的演化史，甚至可以说是一个细胞亿万年的演化史。人体免疫系统分为两个大部分：“先天免疫系统” 和 “后天免疫系统”。
免疫系统的抗原呈递细胞(Antigen-presenting cells, APC)，比如树突状细胞等等，它们吞噬病原体的过程是这样的：病原体被以树突状细胞为代表的各种吞噬细胞所吞噬后，会被吞噬细胞包裹在一种被称为"吞噬体"的胞内囊体内，然后吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体。在吞噬溶酶体中，病原体会被其中的消化性酶所杀死。。。所以大家看，在抗原呈递细胞内部也是有层层囊体作为 "防火墙"，将病毒包裹的，可以避免病原体的遗传物质污染免疫细胞本身。但是，这样如吞噬细胞一样的的层层防火墙，并不是所有的人体细胞都拥有的，而mRNA疫苗却很可能会无差别地入侵各种不同种类的人体细胞，这里面就存在不可知的风险了。
而且，即便是人体的专业的免疫细胞，这层放火墙也可能会失效。比如著名的艾滋病毒(HIV)，它是一种"逆转录病毒"。它就可以入侵包括T4淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等细胞在内的多种免疫细胞，然后将自己的RNA通过"逆转录酶"，通过一个叫"逆转录"的过程，嵌入人体免疫细胞的DNA当中，实现对人体DNA的污染，进而在相关免疫细胞内部持续制造各种危害。。。所以，即便是专业的免疫细胞，它们的防火墙也可能会失效，这是我们为什么会生病的原因之一。
而对于mRNA疫苗，有人也担心这些mRNA是否会同样存在的潜在的风险，会如艾滋病毒(HIV) 那样，也嵌入我们的DNA中，比如，刚巧同一个细胞内同时也感染了其他的”逆转录病毒“，会发生什么呢？
注3： 还有知友提出， 当我们的细胞被各种RNA病毒入侵后， 它们在我们细胞内部也会做和mRNA疫苗一样的事情， 所以mRNA疫苗入侵我们的人体细胞， 并没有什么了不起。这样的观点同样是似是而非。
我们把话题回到最开始：我们制造疫苗的目的是什么？
我们制造疫苗的目的是为了让我们的免疫系统可以制造抗体和获得其他的免疫手段，以此杀死或者中和病毒，以此减少或者避免病毒入侵我们的细胞内部，避免病毒在细胞内部复制并制造各种病毒蛋白，防止病毒在细胞内部搞得一塌糊涂，对细胞造成各种危害，进而对我们的生命健康造成危害以及留下各种后遗症。同时也避免我们的免疫系统对我们自己的细胞的不必要的杀伤，以免导致各种后遗症。 我们的免疫系统在杀死病原体的时候， 同时也会杀死受感染的我们自己的细胞的，有些时候我们的死亡原因，其实是因为我们自己被我们自己的免疫系统所杀死。 最近的新冠患者的不少康复者， 都出现了包括嗅觉丧失和味觉丧失在内的各种后遗症，很难说这不是因为他们的一些相关神经细胞因为受到感染， 被我们的免疫系统杀死所导致的。。。
现在mRNA疫苗技术是在做什么呢？病毒还没有入侵我们的细胞呢，它倒好，它自己先入侵我们自己的健康细胞了，然后在我们人体各个部位各种不同类型的细胞内部产生一些谁都不知道会有什么后果的病毒蛋白，然后我们的免疫系统也不知道会把这些开始产生病毒特征蛋白的，本来是健康的人体细胞看做是自己人还是敌人，而且要命的是mRNA疫苗技术可能是无选择地入侵各种人体细胞， 把问题搞得更加复杂而且难以判断。。。。。。
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转这个就是希望对mRNA慎重点好，让欧美先试。不能拿上亿人的健康来赌。