destroyer12
2020-03-14T06:34:53+00:00
广东 14% 出院患者核酸'复阳'：是否需要重新考虑新冠出院标准
原创 丁香园 DXY 丁香园
今天2 月 25 日，在广东省疫情发布会上，广东省疾控中心副主任宋铁称，省内有 14% 的出院患者出现复阳现象。
2 月 27 日，JAMA 在线发表研究 Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19 指出， 4 名感染新冠病毒医护人员治愈后，再次出现咽拭子核酸结果'复阳'的情况。
JAMA 截图
2 月 28 日，徐州疾病预防控制中心确认，已治愈出院半个月的该市首例确诊病例，因复检时发现核酸检测再度呈阳性，已重新住院接受治疗。
这一情况很快引起广泛关注，为什么已经治愈出院的患者会出现核酸复阳情况？复阳意味着复发或出现二次感染吗？复阳患者是否具有传染力？我们是否需要重新考虑新冠肺炎患者的出院标准？
为什么出院患者出现核酸复阳？
根据国家卫健委发布诊疗方案第六版，新冠肺炎患者解除隔离和出院标准为：体温恢复正常 3 天以上；呼吸道症状明显好转；肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善；连续两次呼吸道病原核酸检测阴性(采样时间间隔至少 1 天)。
不难看出，新冠肺炎患者是否治愈的病原学金标准即为核酸检测。
多位专家告诉丁香园，所谓'复阳'的说法是不准确的。更合理的推测是，患者体内病毒一直为阳性水平，区别在于是否成功检测出来：出院时检测结果为'假阴性'，而后续重新检测结果发现为阳性。
事实上，自疫情爆发以来，关于核酸假阴性的讨论就一直是关注的焦点。此前，武汉大学中南医院影像科副主任张笑春就曾强烈推荐 CT 影像纳入湖北地区新冠肺炎诊断标准。
讨论为什么出院患者会出现核酸'复阳'，即是讨论出院检测为什么会出现'假阴性'结果——试剂盒灵敏度、采样标本是 2 个最主要的影响因素。
目前，核酸检测手段主要是 RT-PCR，简单来说就是把检测标本里面的病毒核酸 RNA，反转成稳定的 DNA，通过合适的引物加入荧光探针，扩增到一定数量之后荧光探针可以被仪器检测到，则核酸检测结果呈现阳性。
核酸检测需要依赖试剂盒，面对突发疫情，研发时间极其有限，这就可能存在试剂盒研发与临床试验流程简化、临床试验规模缩小、试剂盒质检'品控不一'导致质量不稳定的情况，影响试剂盒的灵敏度。
据南方日报 2 月 24 日报道，钟南山院士与广东医疗队 ICU 治疗团队开展远程视频会诊时就表示，'(患者)出院后检测再次出现阳性结果，可能是试剂盒的灵敏度不同造成的。接下来可以通过检测血清 IgG 抗体等手段，来判断出院病人是否重新感染。'
除了试剂盒自身的灵敏度外，采样标本自身的质量也会产生影响：如果标本病毒含量过低或者标本中病毒核酸分解，也可能导致检测结果假阴性。某病毒学专家告诉丁香园'核酸检测时要 56°C 灭活，也可能导致假阴性，这也是目前用核酸检测作为金标准的弊端。'
在国家卫健委发布《新型冠状病毒实验室检测技术指南》中，对新冠患者采集标本种类相当丰富：上呼吸道标本(咽拭子、鼻拭子、鼻咽抽取物)、下呼吸道标本(深咳痰液、呼吸道抽取物、支气管灌洗液、肺泡灌洗液、肺组织活检标本)、血液标本、血清标本、粪便、肛拭子。
目前，诊疗方案第六版对出院标准采样的要求仍然是'呼吸道样本'；在临床实际操作中，咽拭子由于采样方便、无创的优势也成为最主要的采样手段。
但后续情况表明，不同的采样部位可能意味着不同的核酸含量，从而导致相同患者不同采样部位样本阳性结果不同的情况。
某病毒学专家告诉丁香园，'依据以往其他病毒的经验，不同采样部位标本的阳性率和持续时间肯定不同，具体数据需要研究。'
北京佑安医院感染综合科副主任医师李侗曾告诉丁香园，'一般来说，肺部的标本比咽拭子阳性率更高一些，转阴也更慢一些。如果患者两次咽拭子阴性就出院了，但肺里面可能还有病毒。如果在患者自身体质比较弱，后续是可能出现咽拭子阳性的情况的。'
苏州大学附属儿童医院药剂科主管药师周密也表示，'不同的部位的标本的阳性率可能会有一定的影响，肛拭子或者粪便样本的阳性持续时间会相对长。'
2 月 14 日中山大学附属第三医院粤东医院团队发表在《中华消化杂志》的文章中同样提到了不同部位样本转阴时间不同的情况：收治的 7 例新冠病毒肺炎确诊患者中，有 3 例患者咽拭子核酸转阴后粪便核酸检测仍为阳性，且不同患者粪便样本转阴的滞后时间有个体差异。
参考来源 2
核酸复阳，不等于复发或二次感染
根据新冠肺炎确诊标准，判断康复患者是否复发不能仅依赖核酸检测结果。
李侗曾告诉丁香园，'肛拭子核酸阳性，不代表患者粪便中有活病毒。以往流感、寨卡、埃博拉病毒也有类似报道，治愈患者尿液和**中持续检测核酸阳性，但患者没有临床症状也没有传染给别人。根据目前对新冠患者的报道来看，这些复阳患者没有出现症状加重、胸部 CT 表现改变或者传染给周围人的情况，因此，我们不能说这些核酸复阳患者复发了。'
前文中那篇 JAMA 发布的研究也提到，4 位'复阳'医护人员均未出现临床症状，影像学检查显示，胸部 CT 较前无明显改变。
周密告诉丁香园，要判断患者是否出现二次感染，需要考虑新冠病毒的治愈特点。'目前暂时没有针对新冠病毒的特效药，现有治疗基本以对症支持为主，患者治愈其实是靠免疫力自愈的。因此，康复患者体内会有新冠病毒特异性抗体。除非有极特殊的情况，比如患者出院后又出现某种程度的免疫抑制，有可能再次感染，否则再次感染的可能性非常非常低的。'
人体感染新冠病毒后，免疫系统会产生特异性抗体，其中 IgG 抗体可以持续较长时间。当新冠病毒再次入侵人体时，会被体内的 IgG 抗体识别并产生免疫应答，从而起到'长期保护'的效果。
这也是我们能通过接种疫苗预防很多传染病的原因，某病毒学专家对丁香园表示，'复阳的患者不可能是二次感染或复发，否则我们还研究疫苗干嘛？'
不过，不同病原体特异性 IgG 在人体内存在时间不同，这就是为什么有些疾病可以'一次感染，终身免疫'，但另一些不是。目前暂时无法明确新冠病毒感染特异性 IgG 的具体持续时间。
李侗曾告诉丁香园，'同为冠状病毒感染的 SARS、MERS 此前没有发现二次感染病例的报道。根据病毒感染的一般规律，短期内二次感染几乎不可能。'
2 月 14 日，中山大学研究团队在预印本论文平台 medRxiv 发布对 SARS-CoV 感染医护人员中 IgG 抗体的前瞻性长期检测研究，结果表明 SARS-CoV 特异性 IgG 抗体可持续 12 年。研究者表示，这说明感染 SARS-CoV 患者康复后可以保持较长时间免疫力，短期内发生二次感染的可能性很小。
参考来源 3
复阳患者是否具有传染性？
某病毒学专家告诉丁香园，'出院复阳患者是否具有传染性，要看检测结果中病毒核酸量大小，判断检测的阳性结果是由于核酸残留，还是病毒仍在复制。目前我们只能说，可能有传染的风险，也可能是患者临床上已经痊愈但仍在排毒。现行诊疗方案建议治愈患者出院回家隔离 14 天，应该可以避免多数这种复阳患者再感染他人。'
国家卫健委发布第六版诊疗方案建议患者出院后进行 14 天的自我检测并定期随访：'继续进行 14 天自我健康状况监测，佩戴口罩，有条件的居住在通风良好的单人房间，减少与家人的近距离密切接触，分餐饮食，做好手卫生，避免外出活动。并在出院后第 2 周、第 4 周到医院随访、复诊。'
在 2 月 28 日举行的国务院新闻发布会上，国家卫健委医政医管局监察专员郭燕红表示，'通过监测发现，(复阳患者)目前没有再发生传染别人的现象，另外有一部分患者再检测新冠病毒核酸时又转为阴性。'
根据现有的资料，对于复阳患者的传染性暂无定论，仍需进一步的随访来明确。广东省疾控中心副主任宋铁此前也表示，目前已开始对广东省所有出院患者进行采样监测。
复阳患者出现，是否需要重新考虑出院标准？
考虑到出现'复阳'的主要原因是患者出院时核酸检测结果出现假阴性，的多位专家对丁香园表示，可以考虑增加取样标本的类型来降低假阴性率。
周密建议，'单取一个部位的标本，肯定不是最好的选择。目前有些地方是出院和随访都建议做多部位拭子的，这样肯定比单一部位采样结果要更加准确。'
事实上，部分地区已经开始采取更加严格的出院标准或出院后隔离措施。
四川大学华西医院感染性疾病中心雷学忠主任在接受红星新闻记者采访时表示，已经把下呼吸道肺泡灌洗液的标本检测作为出院标准；
复旦大学附属中山医院感染病科主任胡必杰 1 周前接受澎湃新闻采访时表示：'尽管国家目前没有明确指出一定要粪便的核酸转阴，但作为内部的共同认识也把这条列入出院标准内'；
浙江大学第一附属医院在 2 月 18 日发布的浙江诊疗经验中，同样把'粪便病毒核酸检测阴性'纳入出院标准；
2 月 22 日，武汉市新冠肺炎疫情防控指挥部发布公告，从当天开始，新冠肺炎治愈出院患者须到指定场所统一实施为期 14 天的免费康复隔离和医学观察；
海南省 2 月 25 日发布针对出院患者的防控建议中，要求所有出院病人均集中隔离观察 14 天，并在隔离期满时进行咽拭子和粪便同时检测阴性时才能解除隔离，在出院满 4 周时再进行复诊复查。
对于各地的增加采样部位的做法，某病毒学专家表示，'增加不同组织标本来避免采样误差的影响是可以的，但目前对粪便和尿样本核酸阳性率在暂时没有数据支持，作用可能不大，反而可能增加实验室工作量，也许可以考虑肺泡灌洗液等下呼吸道标本。目前最重要的是明确复阳患者比例以及是否有传染性，在暂时没有数据支持的情况下，建议按最危险的可能性来制定出院标准。'
某疾控中心工作人员对丁香园表示，'在检测负荷及医疗资源可承受的情况下，在对恢复期复阳患者的传染性尚无定论的情况下，采取从严策略也是可以的。'(责任编辑：菁媛、gyouza)
题图来源：图虫创意参考文献
1. Xiaoqin Guo, et al. Long-Term Persistence of IgG Antibodies in SARS-CoV Infected Healthcare Workers. MedRxiv. Posted February 14, 2020.2. 杨智炜, 李干文, 戴小灵, 等. 新型冠状病毒肺炎咽拭子转阴但粪便核酸检测仍阳性三例 [J] . 中华消化杂志,2020,40( 00 ): E002-E002. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2020.00023. Yang Yang, Minghui Yang, Chenguang Shen, et al. Evaluating the accuracy of differentrespiratory specimens in the laboratory diagnosis and monitoring the viralshedding of 2019-nCoV infections. medRxiv preprint.
[url]https://tieba.baidu.com/p/6525563323[/url]
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原创 丁香园 DXY 丁香园
今天2 月 25 日，在广东省疫情发布会上，广东省疾控中心副主任宋铁称，省内有 14% 的出院患者出现复阳现象。
2 月 27 日，JAMA 在线发表研究 Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19 指出， 4 名感染新冠病毒医护人员治愈后，再次出现咽拭子核酸结果'复阳'的情况。
JAMA 截图
2 月 28 日，徐州疾病预防控制中心确认，已治愈出院半个月的该市首例确诊病例，因复检时发现核酸检测再度呈阳性，已重新住院接受治疗。
这一情况很快引起广泛关注，为什么已经治愈出院的患者会出现核酸复阳情况？复阳意味着复发或出现二次感染吗？复阳患者是否具有传染力？我们是否需要重新考虑新冠肺炎患者的出院标准？
为什么出院患者出现核酸复阳？
根据国家卫健委发布诊疗方案第六版，新冠肺炎患者解除隔离和出院标准为：体温恢复正常 3 天以上；呼吸道症状明显好转；肺部影像学显示急性渗出性病变明显改善；连续两次呼吸道病原核酸检测阴性(采样时间间隔至少 1 天)。
不难看出，新冠肺炎患者是否治愈的病原学金标准即为核酸检测。
多位专家告诉丁香园，所谓'复阳'的说法是不准确的。更合理的推测是，患者体内病毒一直为阳性水平，区别在于是否成功检测出来：出院时检测结果为'假阴性'，而后续重新检测结果发现为阳性。
事实上，自疫情爆发以来，关于核酸假阴性的讨论就一直是关注的焦点。此前，武汉大学中南医院影像科副主任张笑春就曾强烈推荐 CT 影像纳入湖北地区新冠肺炎诊断标准。
讨论为什么出院患者会出现核酸'复阳'，即是讨论出院检测为什么会出现'假阴性'结果——试剂盒灵敏度、采样标本是 2 个最主要的影响因素。
目前，核酸检测手段主要是 RT-PCR，简单来说就是把检测标本里面的病毒核酸 RNA，反转成稳定的 DNA，通过合适的引物加入荧光探针，扩增到一定数量之后荧光探针可以被仪器检测到，则核酸检测结果呈现阳性。
核酸检测需要依赖试剂盒，面对突发疫情，研发时间极其有限，这就可能存在试剂盒研发与临床试验流程简化、临床试验规模缩小、试剂盒质检'品控不一'导致质量不稳定的情况，影响试剂盒的灵敏度。
据南方日报 2 月 24 日报道，钟南山院士与广东医疗队 ICU 治疗团队开展远程视频会诊时就表示，'(患者)出院后检测再次出现阳性结果，可能是试剂盒的灵敏度不同造成的。接下来可以通过检测血清 IgG 抗体等手段，来判断出院病人是否重新感染。'
除了试剂盒自身的灵敏度外，采样标本自身的质量也会产生影响：如果标本病毒含量过低或者标本中病毒核酸分解，也可能导致检测结果假阴性。某病毒学专家告诉丁香园'核酸检测时要 56°C 灭活，也可能导致假阴性，这也是目前用核酸检测作为金标准的弊端。'
在国家卫健委发布《新型冠状病毒实验室检测技术指南》中，对新冠患者采集标本种类相当丰富：上呼吸道标本(咽拭子、鼻拭子、鼻咽抽取物)、下呼吸道标本(深咳痰液、呼吸道抽取物、支气管灌洗液、肺泡灌洗液、肺组织活检标本)、血液标本、血清标本、粪便、肛拭子。
目前，诊疗方案第六版对出院标准采样的要求仍然是'呼吸道样本'；在临床实际操作中，咽拭子由于采样方便、无创的优势也成为最主要的采样手段。
但后续情况表明，不同的采样部位可能意味着不同的核酸含量，从而导致相同患者不同采样部位样本阳性结果不同的情况。
某病毒学专家告诉丁香园，'依据以往其他病毒的经验，不同采样部位标本的阳性率和持续时间肯定不同，具体数据需要研究。'
北京佑安医院感染综合科副主任医师李侗曾告诉丁香园，'一般来说，肺部的标本比咽拭子阳性率更高一些，转阴也更慢一些。如果患者两次咽拭子阴性就出院了，但肺里面可能还有病毒。如果在患者自身体质比较弱，后续是可能出现咽拭子阳性的情况的。'
苏州大学附属儿童医院药剂科主管药师周密也表示，'不同的部位的标本的阳性率可能会有一定的影响，肛拭子或者粪便样本的阳性持续时间会相对长。'
2 月 14 日中山大学附属第三医院粤东医院团队发表在《中华消化杂志》的文章中同样提到了不同部位样本转阴时间不同的情况：收治的 7 例新冠病毒肺炎确诊患者中，有 3 例患者咽拭子核酸转阴后粪便核酸检测仍为阳性，且不同患者粪便样本转阴的滞后时间有个体差异。
参考来源 2
核酸复阳，不等于复发或二次感染
根据新冠肺炎确诊标准，判断康复患者是否复发不能仅依赖核酸检测结果。
李侗曾告诉丁香园，'肛拭子核酸阳性，不代表患者粪便中有活病毒。以往流感、寨卡、埃博拉病毒也有类似报道，治愈患者尿液和**中持续检测核酸阳性，但患者没有临床症状也没有传染给别人。根据目前对新冠患者的报道来看，这些复阳患者没有出现症状加重、胸部 CT 表现改变或者传染给周围人的情况，因此，我们不能说这些核酸复阳患者复发了。'
前文中那篇 JAMA 发布的研究也提到，4 位'复阳'医护人员均未出现临床症状，影像学检查显示，胸部 CT 较前无明显改变。
周密告诉丁香园，要判断患者是否出现二次感染，需要考虑新冠病毒的治愈特点。'目前暂时没有针对新冠病毒的特效药，现有治疗基本以对症支持为主，患者治愈其实是靠免疫力自愈的。因此，康复患者体内会有新冠病毒特异性抗体。除非有极特殊的情况，比如患者出院后又出现某种程度的免疫抑制，有可能再次感染，否则再次感染的可能性非常非常低的。'
人体感染新冠病毒后，免疫系统会产生特异性抗体，其中 IgG 抗体可以持续较长时间。当新冠病毒再次入侵人体时，会被体内的 IgG 抗体识别并产生免疫应答，从而起到'长期保护'的效果。
这也是我们能通过接种疫苗预防很多传染病的原因，某病毒学专家对丁香园表示，'复阳的患者不可能是二次感染或复发，否则我们还研究疫苗干嘛？'
不过，不同病原体特异性 IgG 在人体内存在时间不同，这就是为什么有些疾病可以'一次感染，终身免疫'，但另一些不是。目前暂时无法明确新冠病毒感染特异性 IgG 的具体持续时间。
李侗曾告诉丁香园，'同为冠状病毒感染的 SARS、MERS 此前没有发现二次感染病例的报道。根据病毒感染的一般规律，短期内二次感染几乎不可能。'
2 月 14 日，中山大学研究团队在预印本论文平台 medRxiv 发布对 SARS-CoV 感染医护人员中 IgG 抗体的前瞻性长期检测研究，结果表明 SARS-CoV 特异性 IgG 抗体可持续 12 年。研究者表示，这说明感染 SARS-CoV 患者康复后可以保持较长时间免疫力，短期内发生二次感染的可能性很小。
参考来源 3
复阳患者是否具有传染性？
某病毒学专家告诉丁香园，'出院复阳患者是否具有传染性，要看检测结果中病毒核酸量大小，判断检测的阳性结果是由于核酸残留，还是病毒仍在复制。目前我们只能说，可能有传染的风险，也可能是患者临床上已经痊愈但仍在排毒。现行诊疗方案建议治愈患者出院回家隔离 14 天，应该可以避免多数这种复阳患者再感染他人。'
国家卫健委发布第六版诊疗方案建议患者出院后进行 14 天的自我检测并定期随访：'继续进行 14 天自我健康状况监测，佩戴口罩，有条件的居住在通风良好的单人房间，减少与家人的近距离密切接触，分餐饮食，做好手卫生，避免外出活动。并在出院后第 2 周、第 4 周到医院随访、复诊。'
在 2 月 28 日举行的国务院新闻发布会上，国家卫健委医政医管局监察专员郭燕红表示，'通过监测发现，(复阳患者)目前没有再发生传染别人的现象，另外有一部分患者再检测新冠病毒核酸时又转为阴性。'
根据现有的资料，对于复阳患者的传染性暂无定论，仍需进一步的随访来明确。广东省疾控中心副主任宋铁此前也表示，目前已开始对广东省所有出院患者进行采样监测。
复阳患者出现，是否需要重新考虑出院标准？
考虑到出现'复阳'的主要原因是患者出院时核酸检测结果出现假阴性，的多位专家对丁香园表示，可以考虑增加取样标本的类型来降低假阴性率。
周密建议，'单取一个部位的标本，肯定不是最好的选择。目前有些地方是出院和随访都建议做多部位拭子的，这样肯定比单一部位采样结果要更加准确。'
事实上，部分地区已经开始采取更加严格的出院标准或出院后隔离措施。
四川大学华西医院感染性疾病中心雷学忠主任在接受红星新闻记者采访时表示，已经把下呼吸道肺泡灌洗液的标本检测作为出院标准；
复旦大学附属中山医院感染病科主任胡必杰 1 周前接受澎湃新闻采访时表示：'尽管国家目前没有明确指出一定要粪便的核酸转阴，但作为内部的共同认识也把这条列入出院标准内'；
浙江大学第一附属医院在 2 月 18 日发布的浙江诊疗经验中，同样把'粪便病毒核酸检测阴性'纳入出院标准；
2 月 22 日，武汉市新冠肺炎疫情防控指挥部发布公告，从当天开始，新冠肺炎治愈出院患者须到指定场所统一实施为期 14 天的免费康复隔离和医学观察；
海南省 2 月 25 日发布针对出院患者的防控建议中，要求所有出院病人均集中隔离观察 14 天，并在隔离期满时进行咽拭子和粪便同时检测阴性时才能解除隔离，在出院满 4 周时再进行复诊复查。
对于各地的增加采样部位的做法，某病毒学专家表示，'增加不同组织标本来避免采样误差的影响是可以的，但目前对粪便和尿样本核酸阳性率在暂时没有数据支持，作用可能不大，反而可能增加实验室工作量，也许可以考虑肺泡灌洗液等下呼吸道标本。目前最重要的是明确复阳患者比例以及是否有传染性，在暂时没有数据支持的情况下，建议按最危险的可能性来制定出院标准。'
某疾控中心工作人员对丁香园表示，'在检测负荷及医疗资源可承受的情况下，在对恢复期复阳患者的传染性尚无定论的情况下，采取从严策略也是可以的。'(责任编辑：菁媛、gyouza)
题图来源：图虫创意参考文献
1. Xiaoqin Guo, et al. Long-Term Persistence of IgG Antibodies in SARS-CoV Infected Healthcare Workers. MedRxiv. Posted February 14, 2020.2. 杨智炜, 李干文, 戴小灵, 等. 新型冠状病毒肺炎咽拭子转阴但粪便核酸检测仍阳性三例 [J] . 中华消化杂志,2020,40( 00 ): E002-E002. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2020.00023. Yang Yang, Minghui Yang, Chenguang Shen, et al. Evaluating the accuracy of differentrespiratory specimens in the laboratory diagnosis and monitoring the viralshedding of 2019-nCoV infections. medRxiv preprint.
[url]https://tieba.baidu.com/p/6525563323[/url]
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