flowers
2021-01-06T02:58:42+00:00
一句话总结，BMJ的小编把疫苗组和对照组的疑似病例全部算成新冠算出来的
作者：TNT TNT
链接：[url]https://www.zhihu.com/question/438956916/answer/1673737184[/url]
来源：知乎
著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。
在妄下判断之前，我们先得思考，这里这位“副主编”质疑的“疑似病例”是不是我们国人害怕的那个疑似病例。根据卫健委的诊疗方案，在没有实验室依据和流行病学依据的情况下，疑似病例除了临床症状，同时应满足符合新冠肺炎的影像学特征，也就是胸片或者胸部CT的表现要像新冠。所以，我们中国的疑似病例哪怕核酸假阴性，基本上也很有把握去确诊，因为有影像学这一条。那么，在BioNTech(你们辉瑞辉瑞的叫对人家复星很不公平诶，人家和辉瑞一样都是代理商对不对...)的Phase 2/3研究里，疑似病例到底是怎么定义的呢？我首先查阅了一下当时Pfizer交FDA 的Briefing Document，“Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting December 10, 2020，Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine”，“副主编”质疑的那段话即节选自这份文件，原文如下：
[img]https://pic2.zhimg.com/80/v2-1c4874464ec18e62f4891f77a4969102_1440w.jpg?source=1940ef5c[/img]
我们可以看到这里“疑似病例”的措辞是“suspected COVID-19 case"。于是我回头检索了他们Phase2/3期研究的full protocol (12月跟着文章<PMID: 33301246>一起在新英格兰发表的)，整篇文件没有suspected case这种措辞，倒是有potential COVID-19 cases的这种措辞。我前后撸了一遍protocol，确定protocol里的potential case就是交FDA文件的suspected case。那么我们继续看protocol里potential case的定义。原文说，任何时候，如果受试者发生了”急性呼吸道感染“(有发热、新发咳嗽或咳嗽加重、新发气促或气促加重、寒战、新发肌痛或肌痛加重、新发味觉或嗅觉消失、咽痛、腹泻、呕吐、乏力等症状)，那么他们就会被认为是potential case，需要立即联系研究中心，采集中鼻甲鼻拭子用于分子学的SARS-CoV-2检测，如果有上述临床症状之一加上分子学检查确认的SARS-CoV-2阳性，即可确诊COVID-19 case。
至此我们搞清楚了，他们研究的”疑似病例“是没有影像学诊断的，也就是单凭症状在“疑似”。那么问题来了，做疫苗的都知道，如果每次疫苗接种后7或14天(有的监管，比如中国的CDE，对某些种类的疫苗要求14天)内发生发热、疲乏、肌痛等流感样症状和接种部位红肿等局部症状，这些叫疫苗的reactogenicity (反应原性)，是跟疫苗接种有关的，多见于接种后三天内，一般每次疫苗接种后，我们都会被监管要求观察疫苗的反应原性7/14天，这期间发生的流感样症状大概率是疫苗的反应原性所致，是需要研究者的判断和实验室诊断去鉴别的。所以真正可能指向COVID-19 case的疑似病例是需要除外上述这段时间的。看FDA briefing document的原文，他们给出了这段时间高度怀疑是反应原性症状的case例数，疫苗组409例，安慰剂组287例，减去这些，疫苗组剩下的疑似病例是1185例，安慰剂组是1529例，除以疫苗组的接种人数21720，发生率5.45%，安慰剂组的接种人数21728，发生率7.04%，在万人的base上，这点差异其实蛮小的，不一定有统计学意义(我没看到统计学的数据)。暂且不管这两个数字的差距是不是显著，这疫苗组5.45%和安慰剂组7.04%有上呼吸道症状，但核酸检测阴性的人群，他们有没有可能就是COVID-19的case但是鼻拭子PCR假阴性了？当然有可能。他们是不是被随意排除了？他们的存在就被Pfizer抹掉了？怎么可能……根据研究方案，此类受试者除了起病后三天内测核酸，起病后28-35天还有一次访视，这一次访视还需要抽血做immunogenicity(免疫原性)的检测。
[img]https://pic4.zhimg.com/80/v2-8308a0e00ba41c4334daf9e85f1efab1_1440w.jpg?source=1940ef5c[/img]
至此，到底有没有感染SARS-CoV-2，到底有没有SARS-CoV-2的中和抗体和结合抗体，就见分晓了……(S抗体和N抗体你们需要分清楚啊亲，真的没测N抗体可以回头测的，20ml血呐，可以做多少ELISA……血没有这么快扔掉的)事实上，这些上呼吸道感染且病原检测阴性的case里，只有两例是SAE，但都被DMC(独立于研究团队的外部专家)判定为非COVID-19 case，具体如下：
[img]https://pic2.zhimg.com/80/v2-012b8446b5ab33d6d7c866e74535dbc0_1440w.jpg?source=1940ef5c[/img]
第一例胸部影像学没有改变，第二例有胸部影像学变化，但连续数次核酸阴性。我个人认为，第二例不排除真的是COVID-19，但要说所有的感冒样上呼吸道感染全部都是核酸假阴性而被研究团队掩盖的COVID-19 case也太扯了……
作者：TNT TNT
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来源：知乎
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在妄下判断之前，我们先得思考，这里这位“副主编”质疑的“疑似病例”是不是我们国人害怕的那个疑似病例。根据卫健委的诊疗方案，在没有实验室依据和流行病学依据的情况下，疑似病例除了临床症状，同时应满足符合新冠肺炎的影像学特征，也就是胸片或者胸部CT的表现要像新冠。所以，我们中国的疑似病例哪怕核酸假阴性，基本上也很有把握去确诊，因为有影像学这一条。那么，在BioNTech(你们辉瑞辉瑞的叫对人家复星很不公平诶，人家和辉瑞一样都是代理商对不对...)的Phase 2/3研究里，疑似病例到底是怎么定义的呢？我首先查阅了一下当时Pfizer交FDA 的Briefing Document，“Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting December 10, 2020，Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine”，“副主编”质疑的那段话即节选自这份文件，原文如下：
[img]https://pic2.zhimg.com/80/v2-1c4874464ec18e62f4891f77a4969102_1440w.jpg?source=1940ef5c[/img]
我们可以看到这里“疑似病例”的措辞是“suspected COVID-19 case"。于是我回头检索了他们Phase2/3期研究的full protocol (12月跟着文章<PMID: 33301246>一起在新英格兰发表的)，整篇文件没有suspected case这种措辞，倒是有potential COVID-19 cases的这种措辞。我前后撸了一遍protocol，确定protocol里的potential case就是交FDA文件的suspected case。那么我们继续看protocol里potential case的定义。原文说，任何时候，如果受试者发生了”急性呼吸道感染“(有发热、新发咳嗽或咳嗽加重、新发气促或气促加重、寒战、新发肌痛或肌痛加重、新发味觉或嗅觉消失、咽痛、腹泻、呕吐、乏力等症状)，那么他们就会被认为是potential case，需要立即联系研究中心，采集中鼻甲鼻拭子用于分子学的SARS-CoV-2检测，如果有上述临床症状之一加上分子学检查确认的SARS-CoV-2阳性，即可确诊COVID-19 case。
至此我们搞清楚了，他们研究的”疑似病例“是没有影像学诊断的，也就是单凭症状在“疑似”。那么问题来了，做疫苗的都知道，如果每次疫苗接种后7或14天(有的监管，比如中国的CDE，对某些种类的疫苗要求14天)内发生发热、疲乏、肌痛等流感样症状和接种部位红肿等局部症状，这些叫疫苗的reactogenicity (反应原性)，是跟疫苗接种有关的，多见于接种后三天内，一般每次疫苗接种后，我们都会被监管要求观察疫苗的反应原性7/14天，这期间发生的流感样症状大概率是疫苗的反应原性所致，是需要研究者的判断和实验室诊断去鉴别的。所以真正可能指向COVID-19 case的疑似病例是需要除外上述这段时间的。看FDA briefing document的原文，他们给出了这段时间高度怀疑是反应原性症状的case例数，疫苗组409例，安慰剂组287例，减去这些，疫苗组剩下的疑似病例是1185例，安慰剂组是1529例，除以疫苗组的接种人数21720，发生率5.45%，安慰剂组的接种人数21728，发生率7.04%，在万人的base上，这点差异其实蛮小的，不一定有统计学意义(我没看到统计学的数据)。暂且不管这两个数字的差距是不是显著，这疫苗组5.45%和安慰剂组7.04%有上呼吸道症状，但核酸检测阴性的人群，他们有没有可能就是COVID-19的case但是鼻拭子PCR假阴性了？当然有可能。他们是不是被随意排除了？他们的存在就被Pfizer抹掉了？怎么可能……根据研究方案，此类受试者除了起病后三天内测核酸，起病后28-35天还有一次访视，这一次访视还需要抽血做immunogenicity(免疫原性)的检测。
[img]https://pic4.zhimg.com/80/v2-8308a0e00ba41c4334daf9e85f1efab1_1440w.jpg?source=1940ef5c[/img]
至此，到底有没有感染SARS-CoV-2，到底有没有SARS-CoV-2的中和抗体和结合抗体，就见分晓了……(S抗体和N抗体你们需要分清楚啊亲，真的没测N抗体可以回头测的，20ml血呐，可以做多少ELISA……血没有这么快扔掉的)事实上，这些上呼吸道感染且病原检测阴性的case里，只有两例是SAE，但都被DMC(独立于研究团队的外部专家)判定为非COVID-19 case，具体如下：
[img]https://pic2.zhimg.com/80/v2-012b8446b5ab33d6d7c866e74535dbc0_1440w.jpg?source=1940ef5c[/img]
第一例胸部影像学没有改变，第二例有胸部影像学变化，但连续数次核酸阴性。我个人认为，第二例不排除真的是COVID-19，但要说所有的感冒样上呼吸道感染全部都是核酸假阴性而被研究团队掩盖的COVID-19 case也太扯了……